De la microbiologie pour ceux qui ont les crocs
Le cheval de Troie de la grippe
La grippe A est une maladie très contagieuse causée par un type de virus respiratoire appelé virus de la grippe A (IAV) qui a provoqué des pandémies mondiales. Ce virus suscite des inquiétudes considérables en raison de sa capacité à provoquer des maladies graves et des hospitalisations, en particulier chez les groupes démographiques vulnérables comme les personnes âgées. En conséquence, cette maladie fait peser une charge importante sur le système de santé et le grand public lors des épidémies saisonnières. Étant donné que la propagation et la réplication de l’IAV dépendent de l’infection de ses hôtes tels que les humains, la vaccination a servi de mesure préventive efficace pour freiner la transmission de l’IAV. Néanmoins, malgré l’impact reconnu de l’IAV, le mécanisme précis par lequel il pénètre dans les cellules de l’hôte au cours de l’infection n’est pas encore entièrement compris. Une étude récente publiée par des chercheurs de l’université de Genève, en Suisse, a mis en lumière la manière dont l’IAV peut pénétrer dans les cellules hôtes en exploitant une protéine humaine liée au métabolisme du fer.
Découvrir le facteur de l’hôte qui permet à l’IAV de pénétrer dans les cellules de l’hôte
Au cours de l’infection, le virus de la grippe (IAV) infecte les cellules hôtes par un processus en deux étapes : la fixation et l’entrée. Pour se fixer à la surface cellulaire, l’IAV utilise une biomolécule appelée glycoprotéine, composée de protéines et d’hydrates de carbone (sucres). Plus précisément, cette glycoprotéine virale, l’hémagglutinine, se lie à l’acide sialique, un composé sucré présent à la surface des cellules hôtes. Alors que l’étape de liaison de l’IAV est bien caractérisée, le facteur hôte spécifique qui peut faciliter l’entrée de l’IAV reste en grande partie obscur.
Pour rechercher les facteurs de l’hôte qui sont essentiels à l’entrée de l’IAV dans les cellules, le groupe d’étude a utilisé une technique appelée essai de ligature de proximité pour capturer toutes les protéines qui interagissent avec l’hémagglutinine dans les cellules pulmonaires humaines. Les chercheurs ont ensuite adopté une approche biochimique en utilisant un outil analytique, la spectrométrie de masse, pour identifier précisément toutes les protéines interagissant avec l’hémagglutinine. Après avoir soigneusement analysé les résultats de multiples expériences, l’équipe de recherche s’est concentrée sur les protéines présentes à la surface des cellules. Ils ont ainsi identifié la protéine 1 du récepteur de la transferrine (TfR1) comme le principal candidat à étudier.
Le recyclage des transporteurs de fer permet à l’IAV de pénétrer dans les cellules
La TfR1 est une protéine qui joue un rôle essentiel dans l’acheminement du fer du plasma sanguin vers l’organisme. Cette protéine forme un complexe avec une autre protéine connue sous le nom de transferrine qui peut lier le fer. L’importation du fer est alors médiée par l’endocytose, un processus cellulaire qui explique l’absorption de substances externes dans les cellules par “gonflement” de la membrane cellulaire. Au cours de l’endocytose, le complexe TfR1-transferrine-fer est internalisé dans les cellules et, à la fin du processus, la protéine TfR1 est ramenée à la surface de la cellule. Ce cycle répétitif reflète le concept de recyclage et assure un flux régulier de transport du fer.
Pour vérifier si la protéine TfR1 est nécessaire à l’entrée de l’IAV, le groupe d’étude a adopté des approches génétiques et pharmacologiques. Pour l’approche génétique, le groupe a supprimé génétiquement le gène codant pour la protéine TfR1 dans les cellules pulmonaires humaines, et les cellules dépourvues de la protéine TfR1 ont réduit l’entrée de l’IAV au stade précoce de l’infection virale. Il est intéressant de noter que la perte de la protéine TfR1 dans les cellules n’a pas modifié l’entrée d’autres virus à ARN non apparentés tels que le virus de la stomatite vésiculaire (VSV), ce qui suggère que l’entrée médiée par la protéine TfR1 est spécifique au virus de l’immunodéficience humaine (IAV). De manière cohérente, une augmentation de l’entrée de l’IAV a également été observée lorsque la protéine TfR1 était surexprimée dans les cellules. Enfin, l’administration d’un inhibiteur de TfR1, la ferristatine II, bloque également la réplication précoce de l’IAV dans les cellules.
Mais comment l’IAV utilise-t-il la protéine TfR1 pour pénétrer dans les cellules hôtes ?
En utilisant la microscopie à haute résolution, les chercheurs ont découvert que l’IAV et le TfR1 partagent le même emplacement cellulaire après l’entrée du virus dans les cellules. À partir de cette observation, le groupe d’étude a émis l’hypothèse que l’IAV détourne l’endocytose du TfR1 pour accéder aux cellules hôtes. Pour tester cette hypothèse, l’équipe a introduit différentes versions modifiées de TfR1 dans les cellules, entravant ainsi leur recyclage. Comme prévu, les cellules dont l’endocytose du TfR1 était défectueuse présentaient une réplication précoce réduite de l’IAV, ce qui confirme l’idée que la perturbation du recyclage du TfR1 peut entraver l’entrée du virus dans les cellules.
Importance de l’étude
Collectivement, les résultats de cette étude fournissent de nouvelles informations sur le processus d’entrée du virus de la grippe A dans les cellules, et l’inhibition pharmacologique du recyclage du TfR1 peut constituer une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle pour prévenir la transmission virale.
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