De la microbiologie pour ceux qui ont les crocs
Une ancienne arme chimique contre les prédateurs viraux.
Les virus ne peuvent pas disséminer leur matériel génétique par eux-mêmes. La capacité d’infecter un organisme hôte ainsi que les ressources de l’hôte pour la transcription et la réplication virale est cruciale pour leur prolifération. De nombreux médicaments antiviraux utilisés pour le traitement clinique des virus humains, tels que l’herpès, le VIH ou l’hépatite C, ciblent les fonctions de transcription et de réplication virales. Plus précisément, ces thérapies sont des imitations de petites molécules contenant des nucléotides, les éléments constitutifs de l’ARN et de l’ADN, qui sont incorporés par les polymérases virales lors de la synthèse de l’ARN ou de l’ADN. Les imitateurs sont comme des maillons de chaîne brisés, car leur incorporation empêche l’ajout de plus de nucléotides par les polymérases virales, mettant ainsi fin à la polymérisation. La conséquence de ceci est l’inhibition de la réplication virale. En fait, cette stratégie clinique est analogue à une stratégie antivirale déjà présente dans la nature.
Au cours d’une infection virale, les humains produisent des molécules de terminaison de chaîne nucléotidique, et cette capacité repose sur une protéine appelée VIPERIN (Virus inhibitory protein, endoplasmic reticulum-associated, interferon-inducible, tout ca pour dire que c’est une protéine qui inhibe le virus et stimule les interférons). VIPERIN catalyse la conversion du ribonucléotide CTP (un composant de l’ARN) en une molécule modifiée appelée ddhCTP. À l’instar des imitateurs cliniques de petites molécules, le ddhCTP inhibe la transcription et la réplication virales, permettant ainsi une large activité antivirale contre les virus à ARN et à ADN.
Comme les humains, les procaryotes, qui incluent les bactéries et les archées, doivent repousser les prédateurs viraux. Le «système immunitaire» des procaryotes par rapport au système immunitaire humain est très différent.Cependant, Bernheim et ses collègues ont récemment découvert que la capacité humaine à synthétiser des nucléotides de terminaison de chaîne provenait probablement des procaryotes. Leurs travaux ont été inspirés par l’observation de certaines bactéries et archées (environ 1 %) qui codent pour des homologues de la VIPERIN humaine. Ici, les chercheurs ont montré pour la première fois que les VIPERIN procaryotes, ou pVips, se défendent contre les virus infectant les bactéries appelés phages, via la production de nucléotides de terminaison de chaîne.
Compte tenu de leur découverte que certains procaryotes codent pour des homologues de la VIPERIN, les chercheurs ont émis l’hypothèse que ces protéines, comme la VIPERIN humaine, pourraient fonctionner pour la défense antivirale. Pour tester cela, les chercheurs ont exprimé des pVips dans l’organisme modèle bactérien Escherichia coli et ont exposé E. coli avec un large éventail de phages. Ils ont découvert que les pVips pouvaient protéger ou réduire les infections. L’activité enzymatique du pVip était importante pour cette protection, car la mutation des caractéristiques clés requises pour la catalyse a abrogé la capacité de se défendre contre les phages. Étonnamment, dans une autre répétition de cette expérience, E. coli exprimant le gène de la VIPERIN humaine était également protégé contre l’infection par le phage, démontrant qu’une protéine humaine peut combattre un virus spécifique à une bactérie. Ensemble, leurs résultats suggèrent que la fonction des pVips procaryotes est similaire à celle de la VIPERIN humaine et, de plus, le mécanisme de défense est hautement conservé parmi les organismes phylogénétiquement distants.
La synthèse de ddhCTP est la clé de la fonction antivirale de la VIPERIN humaine. Ainsi, le prochain objectif des chercheurs était de démontrer que les pVips procaryotes produisent également cette arme chimique. L’analyse des petites molécules récoltées à partir d’E. coli exprimant pVips a révélé la présence de ribonucléotides ddhCTP. De plus, certains pVips pourraient synthétiser d’autres molécules de terminaison de chaîne comme ddhUTP ou ddhGTP (dérivés des ribonucléotides d’ARN UTP et GTP, respectivement). Certains pVips avaient également la capacité de produire plusieurs nucléotides de terminaison de chaîne, ce qui suggère que ces pVips sont interchangeables et pourraient abriter un arsenal diversifié pour se protéger contre l’infection par les phages. Ils ont en outre montré que, dans un tube à essai, les protéines pVip purifiées convertissaient les ribonucléotides en leurs versions modifiées. Ainsi, la production de nucléotides de terminaison de chaîne tels que ddhCTP, ddhGTP et ddhUTP est la clé de la fonction antivirale de pVip.
Enfin, pour comprendre les origines évolutives des pVips, Bernheim et ses collègues ont regroupé les pVips en groupes et en fonction de la similarité des séquences d’ADN. Curieusement, leur analyse a révélé que les VIPERIN humaines n’étaient pas les plus divergentes des pVips codées par les bactéries et les archées. Au contraire, les VIPERIN humaines sont positionnées entre un groupe dominé par des espèces d’archées et un groupe composé de Bacteroidetes, un phylum spécifique de bactéries, les plus proches parents des VIPERIN humaines étant les pVips archées. Cette découverte suggère que les eucaryotes (la délimitation dont font partie les humains) ont probablement acquis des VIPERIN à partir d’archées plutôt que d’évoluer indépendamment des pVips.
Les bactéries déploient une diversité de stratégies pour lutter contre les phages prédateurs. La connaissance des stratégies de défense bactérienne a fourni une multitude d’outils moléculaires aux scientifiques. Par exemple, les protéines appelées endonucléases de restriction, que les bactéries utilisent pour couper le matériel génétique viral envahissant, sont largement utilisées par les biologistes moléculaires pour fabriquer de l’ADN. Les stratégies de défense bactérienne pourraient également éclairer les approches cliniques du traitement des infections virales chez l’homme. Fait intéressant, les stratégies de défense chimique des petites molécules ne sont pas largement observées chez les procaryotes ; pVips est l’un des rares exemples rapportés. Peut-être que les microbes anciens abritent une multitude de petites molécules antivirales qui pourraient être appliquées dans un cadre clinique. Ceux-ci, cependant, attendent d’autres découvertes.
Article original: Bernheim A., Millman A., Ofir G., Meitav G., et al. Prokaryotic viperins produce diverse antiviral molecules. Nature. 2021. 589(7840): 120-124.
Featured image: Escherichia coli with phages from Wikicommons under the creative commons 4.0 licence
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