Microbiologie in hapklare porties
Wanneer een vloek een zegen wordt
Beeld je/zie een cel in als een dikke pudding gemaakt van eiwitten. Als je denkt aan een eukaryote cel, zullen lipidische structuren die nog meer eiwitten produceren en gebruiken, ingesloten zijn in een bilipide laag met nog meer eiwitten erin ingebed. Eiwitten zijn alles voor een cel, ze maken DNA replicatie, transcriptie, eiwitproductie, energievoorziening en nutrient transport mogelijk. Daarom is het belangrijk om je eiwitten netjes, goed opgevouwen en functioneel te houden om in leven te blijven. Om daarvoor te zorgen, kunnen cellen tot wel de helft van hun energie gebruiken om een eiwithuishoudingssysteem bij te houden. Dit systeem voorkomt dat eiwitaggregaten ontstaan die de drukke intracellulaire omgeving kunnen verstoren.
Wanneer het fout gaat en het eiwithuishoudingssysteem niet efficiënt is, kunnen eiwitten fibrillaire vormen produceren, genaamd amyloïden, die de neiging hebben om te aggregeren en op een zeker moment neerslaan in de cel. De reden achter de vorming van amyloïden is nog niet in alle gevallen duidelijk. Het kan komen door chemicaliën zoals zware metalen, een mutatie in het eiwit waardoor deze minder stabiel wordt of degeneratie van het eiwithuishoudingssysteem door veroudering. Hoe dan ook, celdegeneratie en uiteindelijk celdood zijn zeker als de aggregaten niet worden opgeruimd.
De productie van zulke eiwitaggregaten is de oorzaak van menselijke ziekten die samenhangen met veroudering, zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson. In onze zoektocht naar een remedie voor deze en andere amyloïde-gerelateerde ziekten hebben we in de loop der jaren veel belangrijke informatie verzameld over wat eiwitaggregatie in gang zet. Nu wordt een deel van die kennis gebruikt om antibiotica-resistente bacteriën te doden.
Hoe wordt dit gedaan? Eerst moet je in de eiwitten van bacteriën die je wil doden, gebieden vinden die gevoelig voor aggregatie zijn. Later wordt een kleine peptide gesynthetiseerd met een sequentie die lijkt op deze aggregatiegevoelige gebieden, en gepimpt om de opname door de bacterie te bevorderen. Tenslotte wordt de bacterie met de peptide behandeld, waarbij na opname door de cel de peptiden de aggregatie van anders oplosbare eiwitten zullen bevorderen en een snelle reactie op gang brengen waarbij de eiwitten amyloïde-achtige aggregaten zullen vormen.
In het lab kunnen we dus bacteriën doden door amyloïde aggregatie te veroorzaken zoals in de ziekte van Alzheimer, maar zou dit ook werken in een echte infectie? Ja! Deze aanpak werd gebruikt door Khodaparast en collega’s om een muismodel voor een blaasontsteking te behandelen met hele mooie resultaten. Het blijkt zelfs dat de peptidebehandeling die intraveneus wordt toegediend nog efficiënter is in het doden van bacteriën dan antibiotica.
Het mechanisme achter de dodende kracht van deze kleine peptiden is hun ontwerp: elk peptide kan op elkaar inwerken en de aggregatie van meer dan één eiwit veroorzaken. Door aggregatie van meerdere eiwitten met verschillende functies wordt de overleving van de cel in gevaar gebracht. In combinatie met de ophoping van eiwitaggregaten wordt dit een energetische belasting. Later, in een poging om de eiwitaggregaten op te ruimen, maakt uitputting van bepaalde delen van het eiwithuishoudingssysteem alle processen inefficiënt en triggert het nog meer eiwitaggregatie. Dit leidt tot totaal cel falen en uiteindelijk celdood. Deze cascade van gebeurtenissen maakt het voor een bacteriële cel echt moeilijk om mechanismen op te bouwen tegen de peptiden, tot dusver kunnen bacteriën niet terugvechten en resistentie produceren tegen dit soort behandeling, wat veelbelovend is voor toekomstige therapeutica.
Hoewel er meer onderzoeken nodig zijn voordat deze technologie klinische tests kan bereiken, is het interessant om te zien dat onze kennis van andere onderzoeksvelden gebruikt kan worden om nieuwe antimicrobiële tools/instrumenten te ontwerpen zoals deze, die ons misschien kunnen redden van de antibiotica-apocalyps.
Link to the original post: Khodaparast L, Wu G, Khodaparast L, Schmidt BZ, Rousseau F, Schymkowitz J. Bacterial Protein Homeostasis Disruption as a Therapeutic Intervention. Front Mol Biosci. 2021 Jun 2;8:681855. doi: 10.3389/fmolb.2021.681855.
Featured image: Amyloid aggregates can be used to kill bacteria (created by author with Biorender)
Vertaald door: Liang Hobma
micro-bites.org 