Deconstruyendo la microbiología mordisco a mordisco
Una nueva letra en el alfabeto genético.
Todo el ADN está hecho usando el mismo alfabeto. Desde virus a seres humanos, todos usamos el código de cuatro letras: A, C, T, G. Estos cuatro nucleótidos (Adenina, Citosina, Timina, y Guanina) componen el código genético de todos los organismos.
A pesar de eso, en 1977 una anomalía fue encontrada. Se encontró que un bacteriófago (S-2L) que infecta cianobacterias no poseía la letra A, sino un nucleótido químicamente similar: diaminopurina o Z. Las modificaciones no son poco comunes, pero en este caso, la nueva letra reemplazó completamente a A en el apareamiento del ADN del fago con su base complementaria T, mientras que C se seguía apareando con G.
Desde entonces, otros estudios han investigado esta nueva letra del ADN en términos de vías sintéticas y estructura dentro del ADN, pero con resultados limitados. El ADN (ácido desoxirribonucleico) está compuesto por una columna hecha de grupos fosfatos que se alternan con ribosas. Estos fosfatos le dan las propiedades acídicas al ADN, mientras que el azúcar es una pentosa llamada 2-desoxirribosa. La parte nucleica del nombre viene de nuestro código de cuatro letras, los nucleótidos. Los nucleótidos mantienen las dos hebras en la forma de una doble hélice a través de una fuerza de atracción hecha por puentes hidrógeno. Los pares A-T forman dos puentes hidrógeno, mientras que los C-G forman tres, como se observa en la figura.
En 1998, un estudio mostró que el par Z-T en el fago lítico S-2L formaba tres puentes hidrógenos, con lo cual cambiaba la estructura 3D del ADN (más acerca de fagos líticos aquí).
De todas formas, no fue hasta Abril del 2021 que varios grupos científicos de Francia y China encontraron la misma “anomalía” en otros bacteriófagos, y fueron capaces de caracterizar mejor los mecanismos de la nueva vía metabólica de síntesis, así como sus implicaciones (REF1, REF2, REF3).
Tanto el grupo de Yan Zhou como el grupo de Dona Sleiman mostraron que la letra Z era usada por otros fagos, mientras que el tercer estudio estuvo principalmente enfocado en un fago de Vibrio, Phi-VC8. Al estudiar cómo el nuevo nucleótido es usado en los diferentes organismos, tanto el grupo de Zhou como el de Sleiman estudiaron tanto la vía metabólica completa, como la síntesis química específica de Z por PurZ.
Usando distintas mutantes, Sleiman y sus colegas mostraron qué enzimas eran esenciales para sintetizar el nuevo nucleótido, y fueron capaces de describir la síntesis desde dGMP (guanina monofosfato) a dZTP (Z trifosfato). Ellos mostraron que las mutantes de purB* tenían una eficiencia de infección más baja, mientras que las mutantes de ndk* no infectaban las células en absoluto. Estos resultados destacan que estos genes son necesarios para la síntesis de dZTP, y sin ellos los fagos no pueden replicarse.
El último estudio de Valiere Pezo y sus colegas se enfocó más en la maquinaria de replicación del ADN, específicamente en la polimerasa de ADN (más acerca de esta maquinaria aquí). Las polimerasas de ADN se usan para replicar el ADN: se unen a cada lado de la simple hebra y leen la secuencia en dirección 5’ – 3’. Mientras está leyendo, agrega los nucleótidos complementarios (T para A, C para G y viceversa) desde su forma de NTP libre (nucleótido trifosfato, TTP, ATP, GTP, o CTP).
La cuestión es: ¿Tienen estos fagos una ADN polimerasa diferente para incorporar ZTP al replicar su ADN? El estudio mostró que la ADN polimerasa encontrada en organismos que usan ZTP fueron de 30 a 90 veces más eficientes al usar ZTPs en lugar de ATPs. Contrariamente, la ADN polimerasa de E. coli fue alrededor de dos veces más eficiente al insertar ATP cuando tanto ATP como ZTP fueron puestos en la célula. Por lo tanto, parece que estos organismos tienen una ADN polimerasa optimizada para usar el nuevo alfabeto.
¿Cuáles son las implicaciones? ¿Por qué los virus evolucionan de esta manera? Zhou y sus colegas creen que les da una ventaja evolucionaria a los fagos al permitirles evadir las defensas del hospedador, llevadas a cabo por los ataques de las enzimas de restricción.
Comprender este nuevo alfabeto podría tener un gran impacto en diferentes campos, como la fabricación de nanoestructuras a partir del ADN, también llamado origami de ADN, o en el almacenamiento de datos basados en ADN. Finalmente, este nuevo alfabeto podría usarse para diseñar fagos para aumentar su rango de células huésped y la eficacia de la terapia con fagos, así como la conservación de alimentos, entre otros usos potenciales (lea más sobre la terapia con fagos aquí).
Quizás el alfabeto de ADN que conocemos hoy, se expandirá a medida que estudiemos más y más organismos, especialmente virus. Si bien hemos diseñado nuevas letras nosotros mismos, parece que la naturaleza ya hizo el trabajo por nosotros.
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Traducido por: Santiago Chaillou
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