Microbiologie in hapklare porties
Solanimycin: De nieuwe antischimmel
We zijn allemaal wel eens besmet geweest met bacteriën of schimmels, en velen van ons zijn wonderbaarlijk snel hersteld dankzij antibiotica. Maar sommigen hebben minder geluk gehad; ondanks de antibiotica blijft hun infectie bestaan. Waarom denkt je dat dit zo is?
Het optreden van antimicrobiële resistentie is de afgelopen decennia in alarmerend tempo toegenomen. Volgens de WHO is antimicrobiële resistentie een van de tien grootste bedreigingen voor de volksgezondheid. Kort gezegd ontstaat antimicrobiële resistentie wanneer de microben de geneesmiddelen verslaan die bedoeld zijn om ze te doden (CDC 2022).
Antimicrobiële resistentie, die nu bij 19 schimmelsoorten (!) wordt waargenomen, is een ondervertegenwoordigd element van antimicrobiële resistentie. De WHO waarschuwt dat overmatig gebruik van antischimmelmiddelen, vooral in de landbouw en aquacultuur, de verspreiding van geneesmiddelresistente schimmels bevordert. In de landbouw bijvoorbeeld bedreigt antischimmelresistentie reeds 80% van de actieve fungiciden. Deze fungiciden worden al gebruikt om gewassen te beschermen en zijn goed voor ~77% van de wereldmarkt! Kan jij je het verlies voorstellen als de antischimmelmiddelen niet meer zouden werken? En toch, ondanks de duidelijke behoefte, zijn natuurlijk afgeleide antischimmelverbindingen veel minder ontwikkeld dan hun antibacteriële tegenhangers, zoals in de afgelopen 40 jaar is vastgesteld.
Van de ~217 000 onderzochte bacteriële genomen is tot nu toe slechts ~3% van de genen met een potentieel voor de productie van secundaire metabolieten experimenteel onderzocht. Uit de gegevens blijkt dat plantengeassocieerde proteobacteriën het meest veelbelovend zijn voor de productie van nieuwe bioactieve natuurlijke producten zoals schimmelwerende middelen. Onder deze bacteriën werd Dickeya solani ontdekt en onderzocht en daarmee debuteerde solanimycine.
De bacterie in kwestie…
Dickeya solani, voorheen bekend als Pectobacterium of Erwinia chrysanthemi, is een opkomende plantenziekteverwekker, die zijn naam heeft gevestigd in de lijst van top tien ziekteverwekkers! Deze “picaroon” is berucht vanwege het veroorzaken van zwartbenigheid en zachtrot bij aardappelplanten (Solanum tuberosum). In wezen is de bacterie een Gram-negatieve, beweeglijke, niet-verspringende, rechte staafvormige cel met afgeronde uiteinden.
In zichzelf draagt deze bacteriële fytopathogeen verschillende genclusters van secundaire metabolieten, die vaak aanleiding geven tot producten als antischimmels en anti-oomyceten (FYI: oomyceten zijn geen schimmels maar wel gevoelig voor conventionele fungiciden) zoals oocydine A, antimicrobieel pigment indigoidine enzovoort.
… Het antibioticum en zijn secundair metabolisme
In bacteriën coderen genclusters voor bioactieve verbindingen en hun synthese maakt tot ~14% van de bacteriële genoominhoud uit. Solanimycine is zo’n bioactieve verbinding die werkt als een antischimmelmiddel met een groot bereik.
Van de secundaire metabolieten in de bacterie vormen polyketiden (PK’s) en nietribosomale peptiden (NRP’s) twee van de grootste families. De bacterie D. solani gebruikt een soortgelijk hybride polyketide/nonribosomaal peptidesysteem (PKS/NRPS) om zijn secundaire metaboliet te produceren: solanimycine.
De kernmachine van dit solanimycine (sol) gencluster bestaat uit SolA als PK en drie NRP’s in de vorm van SolF, SolG en SolH. Samen zijn zij betrokken bij diverse activiteiten, waaronder immunosuppressie, antikanker- en antimicrobiële activiteiten. Van deze genen binnen de cluster codeert er één voor de productie van So1L, het eiwit dat het metaboliet (antibioticum) naar het buitenmilieu uitscheidt.
Bovendien wordt de productie van solanimycine gereguleerd door twee quorum-sensing systemen van de bacterie: ExpIR acyl-homoserine lacton en vfm. Deze quorum sensing systemen (QS) stellen de bacterie in staat haar genexpressie (en dus antischimmelsecretie) aan te passen door middel van chemische signaalmoleculen, afhankelijk van de celdichtheid. Het eerste systeem, dat typisch is voor Gram-negatieve bacteriën, herkent N-acyl-homoserine lactonen. Dit zijn belangrijke signaalmoleculen die de bacterie in staat stellen tot interactie met eukaryoten (planten). De tweede QS moduleert de virulentiefactor, vfm, die een belangrijke rol speelt bij de productie van metabolieten.
Interessant is dat de productie van solamycine in de bacterie toeneemt in omstandigheden die het plant-gastheer milieu nabootsen, en effectief werkt, met name tegen Candida albicans – de beruchte menselijke ziekteverwekker die candidiasis veroorzaakt (je kunt hier over deze infectie lezen).
Opzet van de studie…
In hun studie bestudeerden de wetenschappers het antagonistische gedrag van de verbinding op 26 fytopathogene schimmels (plantpathogenen). Deze schimmels behoorden tot 5 verschillende klassen en 12 orden, en omvatten zelfs die welke in de top 10 van de “slechterikenlijst” staan! En raad eens? Solanimycin versloeg, in zijn ware heldenmoed, ongeveer 70% van de geteste pathogenen! (Mooi gedaan, vind je niet?)
Tot de gevoelige schimmels behoorden Armillaria mellea, Botrytis allii, Botrytis cinerea, Botrytis fabae, Fusarium culmorum, Helminthosporium sativum, Monilinia fructigena, Mycosphaerella graminicola, Pyrenophora graminea, Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe, Rhizoctonia solani en Candida albicans (zeg maar: vaarwel, candidiasis! ) die berucht zijn voor het veroorzaken van economische verliezen.
Verbazingwekkend genoeg vonden de onderzoekers geen effect van solanimycine op bacteriën toen ze het testten bij wormen die besmet waren met bepaalde bacteriën die geassocieerd worden met ziekten. Dit komt terug op de belangrijkste bevinding dat solanimycine zich sterk richt op schimmels, en niet op bacteriën.
Bovendien varieerde de antischimmelproductie tussen verschillende voedingsbronnen. Zo werd een hoge productie van solanimycine vooral waargenomen in een medium dat het milieu van aardappelknollen nabootst wat betreft pH en voedingsstoffen. Dit medium is aardappeldextrose agar, en de bacteriegroei in dit medium bevestigt de aanwezigheid van de beruchte ziekteverwekker die aardappelplanten bedreigt.
… Belang van deze studie
Al met al bevestigt deze studie het potentieel van plantenbacteriën voor het vinden van nieuwe antimicrobiële stoffen.
Zoals hierboven aangetoond, kan de productie van secundaire metabolieten – zoals antischimmels – in het laboratorium zeer complex, cryptisch en eerlijk gezegd energieverslindend zijn, waarbij de routes vaak niet goed worden begrepen.
Daarom hebben wetenschappers, om dit te ondervangen, de omgevingsomstandigheden nagebootst die de activering van die antischimmelclusters bevorderen (cue in – het kweekmedium dat aardappelknollen nabootst) die anders liever in nevelen gehuld blijven. Men kan zich zeker afvragen hoeveel meer waardevolle bioactieve gaven deze bacteriën zo mystiek voor ons verborgen houden en hoe we ze zouden kunnen vinden…
Link to the original post: Matilla, M. A., Monson, R. E., Murphy, A., Schicketanz, M., Rawlinson, A., Duncan, C., & Salmond, G. P. (2022). Solanimycin: Biosynthesis and Distribution of a New Antifungal Antibiotic Regulated by Two Quorum-Sensing Systems. Mbio, e02472-22.
Featured image: Original image using biorender.com, picryl.com, clipart-library.com and craiyon.com
Vertaald door: Liang Hobma
micro-bites.org 