Microbiologie in hapklare porties
Het gel-achtige antibioticum
Elk jaar sterven wereldwijd meer dan 1,27 miljoen mensen aan antimicrobieel resistente infecties. Dit dwingt wetenschappers en gezondheidswerkers om nieuwe strategieën te bedenken die deze resistentie bestrijden of omzeilen.
In het ideale geval ontdekken we nieuwe antibiotica telkens wanneer bepaalde bacteriën resistent worden tegen hun vorige behandeling(en). Helaas blijft die uitkomst onrealistisch en onhoudbaar. In werkelijkheid mogen we ons gelukkig prijzen als we één antibioticum vinden waarmee één enkele bacteriële infectie kan worden behandeld. Vaak vertrouwen wetenschappers op andere methoden, zoals bacteriofagen, om resistente infecties aan te pakken.
Dit maakt een ontdekking, zoals die in de door ons gekozen studie, bijzonder veelbelovend. Het gaat om een nieuwer antibioticum en zijn prodrug-analogen – met name O-acyl isopeptide prodrug-analogen. Het nieuwere antibioticum verwijst naar teixobactine, terwijl de prodrug-analogen ervan verwijzen naar structureel vergelijkbare geneeskrachtige stoffen. Deze stoffen veranderen in ons lichaam voordat ze ons aantasten.
Bron: Chelsea R. Jones et al (2022)
Teixobactine zelf werkt tegen grampositieve bacteriën. Grampositieve bacteriën bevatten 3 hoofdcomponenten in hun celwand: peptidoglycaan, teichonzuur en lipide. Teixobactine bindt aan deze lipiden (specifiek lipide II plus andere precursoren voor celwandbestanddelen).
Deze bindingsplaatsen liggen buiten de cel, immuun voor verandering – wat de kans op resistentie aanzienlijk verkleint. Het lijkt waterdicht, op één ding na: teixobactine geleert zodra het in fysiologische omstandigheden komt (denk aan pH, temperatuur, enz.).
Dit maakt de wijze van toediening van teixobactine (intraveneuze injectie) vrijwel onmogelijk. De gelering draagt ook bij tot de potentie van teixobactine, waardoor ons antibioticum onbruikbaar wordt via elk ander medium of wijziging.
Dergelijke omstandigheden hebben onderzoekers ertoe aangezet de prodrug-analogen van teixobactine te onderzoeken. De onderzoekers in deze studie laten zien hoe de O-acyl isopeptide prodrug analogen van teixobactine, met name de koppelingen, ons geleringsprobleem omzeilen.
Bedenk dat prodrugs pas gaan werken of een actieve vorm aannemen nadat ze in ons lichaam terechtkomen. De O-acyl isopeptide koppelingen hebben een vertraagde gelering, d.w.z. zij geleren relatief weinig vóór de intraveneuze toediening. Daarna geleert alles naar behoefte.
Op deze manier kunnen we onze geneesmiddelentherapie zodanig bij de patiënt krijgen dat het zijn antibiotische kracht behoudt. Onderzoekers hebben ook verschillende factoren zoals kinetiek gemeten en vervolgens gekarakteriseerd om de bovengenoemde conclusie te ondersteunen. Bovendien hebben zij aangetoond dat O-acyl isopeptide koppelingen werken tegen de gram-positieve methicilline-resistente stafylokok (MRSA), of staph, in een levend muisdij model – met verwaarloosbare cytotoxiciteit.
Al met al blijven bacteriële infecties zoals MRSA, vancomycineresistente enterokokken (VRE), en diverse andere ons dagelijks bedreigen. De toegenomen antibioticaresistentie verergert de zaak alleen maar, omdat ziekenhuizen hierdoor nog meer onder druk komen te staan, terwijl zij de resteffecten van de COVID-19 pandemie moeten verwerken. Teixobactine O-acyl isopeptide prodrug-analogen zijn veelbelovend voor toekomstige geneesmiddelentherapie omdat zij hoop bieden in deze besmettelijke tijden.
Link to the original post: Jones, C. R., Guaglianone, G., Lai, G. H., & Nowick, J. S. (2022). Isobactins: O-acyl isopeptide prodrugs of teixobactin and teixobactin derivatives. Chemical Science, 13(44), 13110-13116
Additional sources:
https://www.cdc.gov/drugresistance/about.html
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493185/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17236207/
Featured image:
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pus_in_Gram_stain_showing_Gram_positive_cocci_in_singles,_pairs_and_clusters.jpg
Vertaald door: Liang Hobma
micro-bites.org 