Разбираем мир микробиологии по кусочкам
Древнее химическое оружие против вирусов-охотников
Вирусы зависимы от организма хозяина, так как они не могут самостоятельно распространять свой генетический материал. Поэтому, решающее значение для их выживания является способность к заражению и перепрограммированию биологических механизмов хозяина для вирусной транскрипции и репликации. Многие сильнодействующие противовирусные препараты, используемые для лечения вирусных заболеваний, таких как герпес, ВИЧ, и гепатит С, нацелены на остановку вирусной активности. Эти препараты имитируют нуклеотиды, строительные блоки РНК и ДНК. Они активируются вирусными полимеразами во время синтеза РНК или ДНК, и эти имитаторы напоминают разорванные звенья цепи. Их включение в процесс синтеза генетического материала предотвращает функцию вирусной полимеразы, тем самым останавливая процесс полимеризации. Без полимеризации, репликация вируса становится невозможной. Однако, оказалось, что такая противовирусная стратегия уже существует в природе.
Во время борьбы с вирусной инфекцией, человеческий организм производит молекулы, которые имеют способность завершать растущие цепи нуклеотидов (их присутствие сигнализирует остановку всего процесса). Такой сигнал возможен благодаря белку виперину. Виперин ускоряет превращение рибонуклеотида CTP (компонента РНК) в молекулу ddhCTP. Подобно имитаторам, о которых было рассказано ранее, ddhCTP останавливает вирусную транскрипцию и репликацию.
Простейшие организмы-прокариоты, такие как бактерии и археи, также имеют противовирусные механизмы для защиты. Конечно же, “иммунная система” прокариотов сильно отличается от иммунной системы человека. В своем исследовании, Бернхейм и его коллеги обнаружили, что способность человеческого организма синтезировать молекулы, останавливающие рост нуклеотидных цепей, вероятно первоначально возникла у прокариотов. Они заметили, что некоторые бактерии и археи кодируют белки, сильно напоминающие белки виперин. Предполагаемые прокариотические виперины, или pVip, защищают бактерии от вирусов-бактериофагов посредством производства нуклеотидов, которые обрывают растущую цепь РНК или ДНК в процессе полимеризации.
Обнаружив, что некоторые прокариоты кодируют белки подобные виперину, исследователи выдвинули гипотезу, что эти белки, как и человеческий виперин, могут играть важную роль в борьбе с вирусами. Чтобы проверить это, исследователи активировали гены белка pVips в организме бактерии Escherichia coli, и атаковали E.coli разными видами бактериофагов. Оказалось, что присутствие pVip может защитить от вирусной инфекции или уменьшить ее последствия. При этом, правильное функционирование белка pVip играет критическую роль, так как мутация ключевых частей этого белка делает его неспособным к обеспечению защиты от бактериофагов. Даже при повторении этого эксперимента с человеческим геном белка виперин, защита от бактериофаговой инфекции в E.coli все также присутствовала. Получается, что человеческий вид этого белка может бороться с вирусом, специфичным только для бактерий. Результаты эксперимента свидетельствуют о том, что функция прокариотических pVip аналогична функции человеческого виперина и, более того, данный механизм защиты остался неизменным даже для таких филогенетически далеких организмов.
Синтез молекулы ddhCTP является главным фактором для противовирусной активности виперина в человеческом организме. Поэтому, следующий шаг этого эксперимента заключался в том, чтобы продемонстрировать, что прокариотические pVip также производят похожее противовирусное “оружие”. Анализ молекул, вырабатывающие pVip у E.coli, выявил присутствие рибонуклеотидов ddhCTP. Кроме того, некоторые pVip могли синтезировать молекулы ddhUTP и ddhGTP, которые также завершают синтез цепи РНК (производные рибонуклеотидов РНК UTP и GTP, соответственно). pVip также обладают способностью синтезировать нуклеотиды, обрывающие цепи РНК, что позволяет предположить, что эти белки способны использовать разнообразные механизмы для защиты от бактериофаговой инфекции. Ученые также продемонстрировали, что белки pVip могут превращать рибонуклеотиды в их модифицированные версии. Таким образом, синтез молекул ddhCTP, ddhGTP и ddhUTP, останавливающие синтез цепи РНК, является ключом к противовирусной функции pVip.
Наконец, чтобы понять эволюционное происхождение pVip, Бернхейм и его коллеги сравнили последовательности ДНК этих белков. Их анализ показал, что человеческие виперины не так уж сильно отличаются от pVip, найденные у бактерий и архей. С филогенетической точки зрения, человеческие виперины располагаются между группой, в которой доминируют археи, и группой, состоящей из бактероидов. Ближайшими родственниками человеческого виперина являются pVip архей. Это открытие может свидетельствовать о том, что эукариоты (частью которых являются люди) приобрели виперины от архей.
Бактерии используют самые разные стратегии для борьбы с бактериофагами. Знания, полученные от изучения стратегий защиты бактерий от вирусов, помогают ученым разрабатывать множество молекулярных технологий. Например, белки эндонуклеазы рестрикции, которые используются бактериями для удаления инородного вирусного генетического материала, широко используются молекулярными биологами для строительства цепей ДНК. Стратегии бактериального “иммунитета” также могут использоваться в клинических исследованиях для лечения вирусных инфекций у людей. Cреди прокариотов, только белки pVip являются единственным примером бактериального “иммунитета”. Вполне возможно, что древние микробы содержали множество противовирусных молекул и генов, которые можно было бы применить сегодня на практике. Однако, они все еще ждут своего открытия учеными по всему миру.
Link to the original post: Bernheim A., Millman A., Ofir G., Meitav G., et al. Prokaryotic viperins produce diverse antiviral molecules. Nature. 2021. 589(7840): 120-124.
Featured image: Escherichia coli with phages from Wikicommons under the creative commons 4.0 licence
Перевод был сделан Марией Мартыновой
micro-bites.org 