Разбираем мир микробиологии по кусочкам

Как туберкулезу удается скрываться от иммунной системы

Записки из учебника по истории

Белая чума, чахотка, красная смерть, и туберкулез…все эти имена были даны одному из самых заразных и смертельных заболеваний в мире. Недуг, известный как туберкулез (ТБ), вызывается бактерией Mycobacterium tuberculosis (далее именуемой “MTБ”). Присутствие MTБ вызывает быструю гибель клеток, что в конечном итоге побеждает здоровую клеточную ткань в инфицированном организме. Туберкулез поражал людей еще с доисторических времен, и, хотя в настоящее время это заболевание менее распространено в развитых странах, хаос инфекции все еще присутствует в менее развитых регионах планеты. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2019 году туберкулез являлся одной из основных причин смертности в мире, вызвав 1.4 миллиона смертей, и лишь недавно эти цифры затмила пандемия COVID-19. Лечение включает в себя 6-18 месяцев интенсивного приема лекарств. Такой план лечения может оказаться неэффективным, если человек заразился штаммом бактерии туберкулеза с высокой устойчивостью к существующим препаратам. Но как именно этой болезни удается распространиться по всему организму?

Отличительной чертой бактерии Mycobacterium является ее уникальная клеточная стенка, состоящая из миколовой кислоты. Наличие миколовой кислоты защищает от обезвоживания или химических повреждений. Также, эта кислота гарантирует повышенную устойчивость к антибиотикам. Благодаря этому, Mycobacterium способна выживать как внутри, так и вне организма-хозяина в течение продолжительного периода времени. Наиболее важным последствием такой повышенной устойчивости является способность бактерии выживать после атаки макрофагами, клетками иммунной системы, целью которых является поглощение чужеродных организмов. Что отличает МТБ от других бактерий, так это ее способность использовать даже клетки макрофагов для патогенной репликации.

Бактерия *Mycobacterium tuberculosis,* вызывающая туберкулез. Источник изображения: https://www.flickr.com/photos/niaid/5149398656

Откусить больше, чем сможешь проглотить

Бактерии MTБ способны либо подавлять атаки макрофагов, либо изощренно уклоняться от них. Инородные вещества, захваченные макрофагами, обычно заключаются в органеллу под названием фагосома. После поглощения патогена, фагосома соединяется с лизосомой, клеточной органеллой, содержащей в себе различные пищеварительные ферменты. Образование фаголизосомы ведет к понижению внутренней pH (уровень кислотности) внутри самой органеллы. С понижением pH происходит разрушение всего того, что было изначально захвачено фагосомой. Чтобы предотвратить распад фаголизосомы, бактерии MTБ выделяют белки, останавливающие привлечение лизосом. Это подавляет экспрессию некоторых генов у макрофагов, которые играют роль в объединении лизосом и фагосом. В добавок, бактерия замедляет рост макрофагов, гарантируя, что макрофаг продолжит существовать в качестве клетки-хозяина для репликации MTБ. Для тех фагосом, которые успешно сливаются с лизосомами, у MTБ есть запасной план: бактерия подавляет способность макрофагов снижать внутреннее значение pH за счет изменения клеточной мембраны макрофага. При более высоком значении pH в фаголизосоме, MTБ может избежать иммунного ответа организма и сохраниться внутри клеток.

В случае, если макрофаг не способен уничтожить патоген, на помощь приходят два биологических механизма. Первый механизм активизируется случаях программируемой гибели клеток (также известной, как апоптоз). Макрофаги останавливают рост бактерий МТБ, что приводит к высвобождению МТБ из макрофага-хозяина. Хотя этот сценарий не разрушает MTБ, одновременно с этим он не позволяет бактерии использовать макрофаг для патогенной репликации. И также вполне вероятно, что следующий макрофаг, захвативший только что выпущенную бактерию MTБ, сможет полностью ее разрушить. Второй механизм включает в себя образование гранулем – структур, найденных у макрофагов, которые физически отделяют MTБ, делая бактерию инертной. Гранулема – это совокупная масса клеток, выделяемая организмом в период иммунного ответа, которая эффективно закапывает MTБ в своем центре, не давая бактерии возможность взаимодействовать с организмом. Однако, казеация – процесс гибели клеток, вызванный распространением МТБ, все равно будет продолжаться внутри гранулемы. Такой процесс создает ядро из мертвых клеток внутри гранулемы, но одновременно с этим замедляет распространение болезни на здоровые ткани. Однако, эта стратегия не эффективна для полного устранения MTБ из организма.

Прячась на виду

Гранулема, образовавшаяся вокруг макрофага в результате инфицирования туберкулезом. Источник изображения: https://live.staticflickr.com/7004/6545181037_e964e63448_b.jpg

Ядро мертвых иммунных клеток внутри гранулемы может увеличиваться в размерах до тех пор, пока гранулема не разрушится естественным путем. Это может произойти, если у хозяина ослаблен иммунитет из-за таких факторов, как старость или болезнь. Казеация захватывает центр гранулемы, и вся структура распадается, высвобождая активные бактерии МТБ в организм хозяина для инфицирования близлежащих тканей. Тревожно то, что эти бактерии хорошо известны своей способностью выживать десятилетиями в гранулеме, поддерживая свою вирулентность и оставаясь активными. Хотя гранулемы выполняют важную функцию по сдерживанию MTБ и локализации иммунного ответа, они не способны полностью уничтожить бактерии. Проще говоря, МТБ представляют собой биологические бомбы замедленного действия. В своем отчете за 2018 год, Всемирная Организация Здоровья сообщила, что примерно четверть населения планеты инфицирована дремлющей или активной формой туберкулеза.

Пребывая в инертном состоянии, гранулемы могут переноситься по всему телу, заражая организм туберкулезом. Существуют случаи, когда бактерии сосредотачивались в позвоночнике, глазах, гениталиях, и во многих органах по всему организму. Однако, единственная трансмиссивная форма туберкулеза поражает только легкие. Эта форма заболевания настолько заразна, что большинство развитых стран разработали обширные программы борьбы с туберкулезом, чтобы предотвратить массовые вспышки заражений. Несмотря на их усилия, страны с менее развитой инфраструктурой остаются очагами распространения новых и все более устойчивых к лекарствам штаммов бактерий. В последнее время, все усилия ВОЗ направлены на увеличение иностранной помощи в поптыках сдержать эпидемию в менее развитых странах. Путем распространения большего количества оборудования для выявления и отслеживания туберкулеза в зарубежных странах, ученые и медицинские работники могут гораздо эффективнее наблюдать за новыми вспышками заболеваний. Особое внимание уделяется исследованиям по разработке новых методов скрининга для выявления туберкулеза у пациентов с дремлющими формами болезни. Используя современные технологии, ВОЗ надеется положить конец этой тысячелетней эпидемии к 2035 году.

Link to the original post: Zhai, W., Wu, F., Zhang, Y., Fu, Y., Liu, Z. (2019, January 15). The immune escape mechanisms of Mycobacterium tuberculosis. MDPI. https://www.mdpi.com/1422-0067/20/2/340.

Additional sources