Microbiologie in hapklare porties
Tumor-bestrijdende bacteriën
Kankertherapieën blijven een gebied van onderzoek dat voortdurend in ontwikkeling is. Tot op heden blijft chemotherapie een van de meest prominente behandelingsopties. Hoewel chemotherapie doeltreffend is tegen vele soorten kanker, veroorzaakt het vaak schadelijke bijwerkingen. Dit komt doordat chemotherapie niet alleen kankercellen doodt, maar ook gezonde cellen. Tijdens de behandeling worden cellen in de haarfollikels en het maagslijmvlies routinematig beschadigd, wat leidt tot veel voorkomende bijwerkingen als kaalheid en misselijkheid.
In een recent rapport in Nature Communications hebben onderzoekers in het lab van Mikhail Shapiro aan Caltech een begin gemaakt met de aanpak van dit probleem door de kracht van tumor-bestrijdende bacteriën aan te wenden. Deze bacteriën fungeren als voertuigen die kankerdodende machines rechtstreeks naar kankertumoren in het lichaam brengen. Belangrijk is dat deze voertuigen op afstand kunnen worden bestuurd, zodat precies kan worden bepaald wanneer en waar de bacteriën hun lading lossen (figuur 1). Deze strategie biedt de mogelijkheid om effectieve kankertherapieën rechtstreeks bij de tumor van een patiënt af te leveren, met minimale gevolgen voor de omliggende gezonde cellen.
Het voertuig
Om te beginnen met het ontwerp van hun voertuig, wendden de onderzoekers zich tot een stam van de E. Coli-bacterie die bekend staat als Nissle 1917. Deze bacterie is goedgekeurd voor probiotisch gebruik bij mensen, en wanneer het in de bloedbaan wordt geïnjecteerd, kan hij tumoren vinden en bewonen, waar hij gedijt in het unieke immunosuppressieve milieu. In de rest van het lichaam wordt de bacterie bestreden door het immuunsysteem. E. Coli Nissle 1917 was dus een ideaal voertuig voor hun systeem, omdat het een enkele reis rechtstreeks naar tumoren biedt, zonder tussenstops onderweg.
De lading
Om de bacteriën uit te rusten met kankerbestrijdende capaciteiten, gebruikten de wetenschappers genetische manipulatie om een kankerdodende lading in te bouwen, de zogenaamde immuuncheckpoint remmers. Deze geneesmiddelen zijn een prominente klasse van kankertherapieën en werken door checkpoint-eiwitten op kankercellen te verhinderen zich met hun partners te binden. Deze blokkade schakelt een immuunrespons in, de T-celrespons, waardoor T-cellen kankercellen kunnen doden (figuur 2). Deze immuuncheckpointremmers zijn gebruikt als op zichzelf staande kankerbehandelingen, maar veroorzaken bij toediening aan patiënten vaak doelwit effecten op omliggende weefsels. Door bacteriën als drager te gebruiken, wilden de onderzoekers een direct transport van deze geneesmiddelen naar het kankerweefsel bewerkstelligen, waardoor het risico van eventuele off-target effecten op de omliggende cellen zou worden beperkt.
De afstandsbediening
Met het voertuig geladen en klaar om kanker te bestrijden, was het laatste aandachtspunt de ontwikkeling van een systeem op afstand dat precies kon bepalen wanneer en waar de kankermedicijnen in het lichaam werden vrijgegeven. Dit zou helpen ervoor te zorgen dat de medicijnen alleen op kankercellen werken en niet op andere gezonde cellen in de buurt. Om dit te bereiken installeerden de onderzoekers genetisch een temperatuurgevoelige eenheid in het voertuig (de bacterie). Deze temperatuursensor zorgt ervoor dat het geneesmiddel alleen vrijkwam wanneer de bacterie 43 graden Celsius bereikte. Aangezien het menselijk lichaam bij 37 graden Celsius werkt, blijft het geneesmiddel inactief totdat het in de tumor infiltreert en wordt geactiveerd met een “puls” die de temperatuur kortstondig verhoogt. Voor de bron van de puls wendden de onderzoekers zich tot ultrageluid. Echografie is een welbekende technologie die wordt gebruikt om in het menselijk lichaam te kijken. Het wordt veel gebruikt om groeiende foetussen te controleren, hartproblemen op te sporen of andere inwendige organen te bekijken. Wanneer de ultrageluidsenergie wordt gericht, kan deze worden gebruikt om een signaal met hoge intensiteit naar zeer specifieke plaatsen in het menselijk lichaam te sturen, bekend als gericht ultrageluid (FUS). Hier hebben de onderzoekers FUS gebruikt om directe pulsen naar de tumor micro-omgeving te sturen. Deze energiepulsen kunnen nauwkeurig worden afgestemd om weefsel in de onmiddellijke omgeving te verhitten tot zeer specifieke temperaturen. Zodra de temperatuur is bereikt (in dit geval 43 graden Celsius), laten de bacteriën hun kankermunitie los om de strijd aan te gaan met kankercellen die zich direct in de tumor bevinden.
Testen van de op afstand bestuurbare voertuigen op echte tumoren
Het onderzoeksteam testte vervolgens hoe goed hun gemanipuleerde systeem kanker bestreed in muizen die tumoren droegen. Eerst injecteerden zij de gemanipuleerde bacteriën in de muizen, zodat deze gedurende twee dagen konden infiltreren in de tumoren. Vervolgens werden de tumoren gepulst met FUS om het vrijkomen van anti-kankermedicijnen direct op de plaats van de tumor op te wekken. Opwindend genoeg zagen de onderzoekers een aanzienlijke vermindering van de tumorgroei bij de muizen die werden behandeld met de gemanipuleerde bacteriën en FUS-pulsen. Deze studies toonden aan dat tumor-bestrijdende bacteriën op een dag kunnen worden gebruikt als een effectieve behandeling van kanker bij mensen.
De toekomst van tumor-bestrijdende bacteriën
Dit werk combineert de kracht van tumorbewonende bacteriën, gevestigde kankermedicijnen en ultrageluidpulsen om precieze en effectieve toediening van kankerbehandelingen direct aan kankertumoren mogelijk te maken. Deze technologie heeft het potentieel om het doden van gezonde cellen, een belangrijke bijwerking van de huidige kankerbehandelingen, te verminderen. In het algemeen vertegenwoordigen tumor-bestrijdende bacteriën een veelbelovende strategie voor de toekomst van kankertherapie. Gelijkaardig aan dit werk hebben andere onderzoekslaboratoria bacteriële magneten ontwikkeld om kanker aan te pakken en te bestrijden. Naast de behandeling van kanker hebben deze krachtige, door bacteriën aangedreven voertuigen het potentieel voor vele andere biomedische toepassingen in de toekomst.
Other sources:
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/checkpoint-inhibitors
https://www.caltech.edu/about/news/fighting-cancer-with-sound-controlled-bacteria
Featured image: Image made in BioRender by the author
Vertaald door: Liang Hobma
micro-bites.org 