Microbiologie in hapklare porties
Evolutie van de menselijke pathogene levenswijze bij schimmels
Er wordt gezegd dat van de miljard menselijke infecties die elk jaar door schimmels worden veroorzaakt, meer dan 300 miljoen mensen een ernstige schimmelinfectie oplopen met meer dan 1,6 miljoen doden wereldwijd. Bovendien is van slechts 30 van de 600 soorten bekende schimmels bekend dat zij de mens regelmatig infecteren.
Ondanks hun duidelijke aanwezigheid in de samenleving en hun enorme jaarlijkse mondiale last, zijn schimmels, in tegenstelling tot virale en bacteriële infecties, (sterk) ondergewaardeerd en onvoldoende bestudeerd. Arturo Casadevall heeft dit in een workshop (2011) nog eens onderstreept door te stellen dat minder dan 10% van de 1,5 miljoen geschatte schimmels formeel beschreven zijn. In dezelfde workshop verklaarde David Relman dat de blinde vlek met betrekking tot de verspreiding van schimmelbiogeografie een weerspiegeling is van onze “vrij gebrekkige situationele bewustwording”.
Antonis Rokas (2022), die de evolutionaire aspecten van de pathogeniciteit van schimmels bij de mens bespreekt, suggereert dat de inherente opportunistische aard van schimmels de reden is waarom deze pathogenen aan de aandacht zijn ontsnapt. Daarom kan elke schimmel een bedreiging vormen als een potentiële ziekteverwekker.
Wat is deze “schimmel pathogeniciteit” vraag je je af? Antonis definieert het als “het resultaat van complexe interacties tussen ziekteverwekkers, menselijke gastheren en hun omgeving”.
Zoals we de voorbije decennia hebben kunnen vaststellen, hebben schimmelpathogenen heel wat unieke eigenschappen en genetische elementen aan de dag gelegd die hun virulentie om te overleven en te gedijen in de mens hebben opgeblazen. Geëvolueerde voordelen van virulentie zijn zeker niet nuttig als bepalende factoren voor ziekte noch bijzonder uniek, maar worden verondersteld te zijn ontstaan voor het overleven van schimmels onafhankelijk van de menselijke infectieroute. Niettemin zorgen deze voordelen nog steeds voor hun groei en overleving in de gastheeromgeving.
Daarom stelt hij: “Om de virulentie van schimmels te begrijpen, moet men inzicht hebben in de natuurlijke geschiedenis, de ecologie en de aanpassingen van schimmels die hun succes in hun natuurlijke omgeving vergemakkelijken“.
Veel belangrijke schimmelpathogenen worden verondersteld herhaaldelijk en onafhankelijk van niet-pathogenen te evolueren binnen enkele belangrijke lijnen, en dit wordt vaak voorgesteld als een concept van convergente evolutie, geïllustreerd door de dimorfe schimmels (C. albicans, Histoplasma, Blastomyces, en C. neoformans), die kunnen overschakelen van hun myceliale filamenteuze toestand naar gist-achtige toestand.
Menselijke pathogene schimmels verschillen sterk in hun aanpassingsstrategieën aan een pathogene levenswijze. Herhaalde evolutie suggereert dat deze pathogenen bepaalde vooraf aangepaste eigenschappen kunnen hebben ontwikkeld die hen in staat stellen de mens te infecteren. Aspergillus, geassocieerd met de beruchte aspergillose, is meerdere malen geëvolueerd via A. fumigatus en A. flavus. De kiemgisten zijn onafhankelijk van elkaar ten minste vijf keer (!) geëvolueerd in Candida glabrata, Candida albicans, en de opkomende ziekteverwekker Candida auris, die candidiasis veroorzaakt. Hierbij is waargenomen dat de pathogeniciteit drastisch evolueert, waardoor de gezondheidsindustrie wordt belast.
Bron: https://microbeonline.com/mycosis-etiology-types-and-classification/
Genen en eigenschappen die bijdragen tot verschillende vormen van pathogeen gedrag komen voor op het niveau van lineages, soorten en zelfs stammen. Het stamniveau is in twee opzichten interessant: vanuit evolutionair oogpunt en vanuit klinisch oogpunt. Inzicht in de onderliggende genetica van de organismen helpt ons de onderliggende genetica te begrijpen, terwijl de klinische relevantie ons helpt de virulentie en de resistentie tegen antischimmelmiddelen te begrijpen. Vooral stammen van C. albicans en A. fumigatus staan bekend om hun uitgebreide genomische en fenotypische heterogeniteit met betrekking tot virulentie en resistentie tegen medicijnen.
Veranderende genen die pathogene variatie beïnvloeden kunnen ofwel door grote veranderingen die grote delen of zelfs het gehele genoom beïnvloeden, ofwel door kleinschalige veranderingen die een individuele genomische regio beïnvloeden. Deze grote veranderingen kunnen het gevolg zijn van gebeurtenissen zoals hybridisatie, variatie in ploïdie en/of transposonverplaatsing. Anderzijds zijn er kleine veranderingen zoals genverdubbeling, genverlies, horizontale genoverdracht, verandering van het kopiegetal, enzovoort. Dit geeft uiteraard aanleiding tot verdere variaties in mechanismen samen met diversifiërende strategieën die schimmels ertoe aanzetten te overleven en te floreren binnen het menselijke gastheersysteem.
Het vermogen om nieuwe ecologische niches te koloniseren benadrukt ook hun veelzijdige aard. Zodra schimmels zich associëren met de mens, passen ze zich aan door af te wijken van hun natuurlijk fenotype. Deze schimmelinfecties binnen menselijke organismen kunnen ontstaan als gevolg van zoönotische uitbraken of via sporen in het milieu.
De ecologische kenmerken die de pathogenese van schimmelinfecties bij de mens bevorderen zijn onder andere biogeografische verspreiding, tolerantie bij normale lichaamstemperatuur (thermotolerantie), aanpassingsvermogen aan wisselende zuurstofgehaltes, ontkomen aan predatie, enzovoort. Deze factoren onderscheiden pathogenen van hun niet-virulente soortgenoten, en helpen bij het achterhalen van de drijfveer voor geëvolueerde pathogeniciteit.
Een opmerkelijk voorbeeld van geëvolueerde pathogeniciteit op basis van ecologische kenmerken is geïllustreerd door Patrícia Albuquerque et al. (2019). Volgens hen verhoogde herhaalde blootstelling van Paracoccidioides aan roofzuchtige amoeben het vermogen van deze schimmels om muizen te infecteren en zoogdiermacrofagen te overleven. Dit impliceert dat de schimmels een geschikte manier hebben gevonden om een belangrijke beschermende strategie (macrofagen) in ons menselijk immuunsysteem te omzeilen en dat het infecteren van muizen overeenkomt met de pathogene aard van onze boosdoener. Een soortgelijke tendens werd waargenomen bij Cryptococcus, die bij blootstelling aan amoeben eerder pseudohyfale groei vertoonde dan gistachtige (eencellige vorm), gevolgd door resistentie tegen macrofagen ten koste van zijn virulentie. Deze twee voorbeelden tonen aan dat schimmels zich bij herhaalde blootstelling aan natuurlijke predatoren op nieuwe en interessante manieren aanpassen – soms door hun gunstige eigenschappen (zoals virulentie) in gevaar te brengen of zelfs door van vorm te veranderen – om in de gastheeromgeving te kunnen gedijen.
Overigens kunnen schimmel genotypische en -fenotypische variaties nu met elkaar in verband worden gebracht door middel van diverse analysetechnieken zoals reverse ecology, fylogenetische methoden en genoombrede associatiestudies. Virulente eigenschappen kunnen ook worden ontleed met genetische en moleculaire instrumenten zoals genoomsequencing.
We weten echter nog steeds niet in hoeverre verschillende waargenomen fenotypes een genetische basis hebben, en dit vormt een uitdaging bij het richten van metabolische routes om schimmelvaccins en antischimmelmedicijnen te ontwikkelen. We moeten ook nog de natuurlijke levenswijze van deze schimmels onderzoeken en nagaan hoe de menselijke gastheeromgeving overeenkomt met de buitenomgeving waarin deze organismen even goed gedijen. Kortom, er valt nog heel wat te ontdekken over de ecologie en de natuurlijke geschiedenis van schimmels!
En als je je nu nog steeds afvraagt: waarom zouden we ons bezighouden met de ecologie van de wereld der schimmels? Hier is waarom: hun natuurlijke geschiedenis en evolutionaire ecologie begrijpen helpt ons te begrijpen hoe ziekterelevante eigenschappen onafhankelijk zijn geëvolueerd op een herhaalde manier in de tijd. Het opsporen en begrijpen van die infectiekenmerken en van de onderliggende mechanismen die een dergelijke (verwoestende) pathogeniteit mogelijk maken, kan ons in staat stellen manieren te bedenken om de opkomst van schimmelpathogenen te voorspellen en geneesmiddelen te ontwikkelen om de rampzalige gevolgen van schimmelinfecties te verzachten, als ook om de causale ziekteverwekkers te bestrijden. De wereld van schimmels verkennen en hun geniepige virulentieroutes ontcijferen is echt iets om uit te zoeken, vindt je ook niet?
Link to the original post: Rokas, A. Evolution of the human pathogenic lifestyle in fungi. Nat Microbiol 7, 607–619 (2022). https://doi.org/10.1038/s41564-022-01112-0
Featured image: Created by the author using Biorender.com
Vertaald door: Liang Hobma
micro-bites.org 