Microbiologie in hapklare porties
Celsterfte ontkennen: het pleidooi van een virale dubbelganger
Om ons cellulaire systeem in balans te houden, maken onze cellen gebruik van verschillende mechanismen om homeostase te bereiken. Wanneer cellen bijvoorbeeld schade oplopen door stoffen zoals chemicaliën of binnendringende microben, ondergaan ze een cellulair proces dat celdood wordt genoemd en dat dient om deze aangetaste cellen selectief te verwijderen. Opmerkelijk genoeg hebben ziekteverwekkers ook een groot aantal strategieën ontwikkeld om aan celdood te ontsnappen. Een recent onderzoek, uitgevoerd door onderzoekers van het Universitair Ziekenhuis Carl Gustav Carus aan de Technische Universiteit Dresden, werpt licht op een nieuwe manier waarop virussen een menselijk insuline-eiwit kunnen nabootsen om celdood te voorkomen.
Celdood is een cruciaal verdedigingsmechanisme van de cel
Celdood speelt een cruciale rol in het behoud van weefselhomeostase en de eliminatie van beschadigde of geïnfecteerde cellen. Er zijn verschillende soorten celdood, en elke soort kan worden geactiveerd door een specifiek signaal. Een voorbeeld is apoptose, waarmee cellen een zelfvernietigingsprogramma kunnen starten om zichzelf op te offeren wanneer ze beschadigd of niet langer nodig zijn. Bijvoorbeeld, tijdens de embryonale ontwikkeling van de mens is elke teen verbonden met webweefsel dat later door apoptose wordt geëlimineerd om de vorm van vingers te vormen. Verder fungeert apoptose ook als een verdedigingsmechanisme voor het opruimen van kankercellen of geïnfecteerde cellen. Met name het ontwijken van celdood is een belangrijke strategie geworden voor ziekteverwekkers zoals virussen om zich voortdurend te vermenigvuldigen binnen gastheercellen.
Maar hoe slagen virussen erin om aan celdood te ontsnappen?
Virussen kunnen gastheereiwitten nabootsen om celdood te voorkomen
Eén manier waarop virussen celdood voorkomen tijdens infectie is door virale nabootsing. Met andere woorden, virussen kunnen eiwitten coderen die sterk lijken op de eiwitten in gastheercellen, waardoor ze de celfunctie kunnen manipuleren. Het nabootsen van virussen komt vaak voor bij DNA-virussen, een klasse virussen die DNA als genetisch materiaal hebben. Eén type DNA-virus, het adenovirus, kan een eiwit produceren dat E1B-19K heet en dat dient als virale tegenhanger van Bcl-2, een cellulaire factor die apoptose kan remmen. Zoals verwacht kan E1B-19K interfereren met de apoptotische route om celdood te blokkeren door de functie van Bcl-2 na te bootsen.
Interessant genoeg kan virale nabootsing ook leiden tot het verwerven van andere functies dan die van de gastheer-tegenhanger.
Virale nabootsing van menselijk insuline krijgt andere functie
Iridoviridae is een familie van dubbelstrengs DNA-virussen die ongewervelde dieren (zoals vissen) en amfibieën kunnen infecteren. Een bekend lid van de Iridoviridae-familie is het lymphocystis disease virus-1 (LCDV-1), dat tumorachtige laesies veroorzaakt bij vissen. De onderzoekers ontdekten dat deze virussen coderen voor een eiwit genaamd virale insuline-achtige peptiden (VILP) dat structureel lijkt op menselijke insuline. Menselijke insuline is een eiwit dat cruciaal is voor de regulatie van het glucosemetabolisme in het lichaam. Wanneer insuline zich bindt aan zijn receptor op de cel, bevordert het de opname van glucose door de cellen en verlaagt het vervolgens de bloedsuikerspiegel in het lichaam. In tegenstelling tot menselijke insuline heeft VILP echter een aanzienlijk lagere bindingsaffiniteit voor de insulinereceptor. Daarom speculeren de onderzoekers dat VILP mogelijk een heel andere functie heeft.
Aangezien VILP afkomstig is van virussen, stelde de studiegroep een mogelijk verband voor tussen de functie van VILP en de afweer van de gastheer. Aangezien celdood een primair middel is voor cellen om zich te verdedigen tegen ziekteverwekkers tijdens infectie, stelden de onderzoekers de hypothese dat VILP celdood kan belemmeren door zijn paden te kapen. Door verschillende middelen te gebruiken om verschillende soorten celdood te induceren in menselijke cellen die behandeld werden met LCDV-1-gecodeerd VILP, ontdekten de onderzoekers dat cellen toegediend met VILP slechts één vorm van celdood konden remmen, bekend als ferroptose. Ferroptose wordt in gang gezet door moleculen zoals lipide peroxide en wordt gekenmerkt door het scheuren van het celmembraan. Omdat VILP werkt als een remmer van ferroptose, doopte de groep VILP vervolgens om tot virale peptide inhibitor van ferroptose-1 (vPIF-1).
Om de antiferroptische eigenschappen en functie van vPIF-1 beter te begrijpen, identificeerde de onderzoeksgroep de functionele regio van vPIF-1 die nodig is om ferroptose te blokkeren. De cruciale regio, die ze het C-peptide van vPIF-1 noemden, bleek korter te zijn dan de menselijke tegenhanger. Bovendien toont het onderzoek ook aan dat alleen behandeling met vPIF-1, niet humane insuline of vPIF-1 zonder C-peptide, lipide peroxidatie kan remmen wanneer ferroptose wordt geïnduceerd. Samen suggereren deze bevindingen dat vPIF-1 ferroptose blokkeert via onderdrukking van lipide peroxidatie.
Conclusie
Samengevat heeft de studie van virale mimicry waardevolle inzichten opgeleverd in hoe virussen kritieke cellulaire processen zoals celdood manipuleren. De ontdekking van VILP in dit onderzoek vergroot niet alleen ons begrip van hoe virale eiwitten verschillende functies van hun gastheer kunnen overnemen, maar onthult ook een nieuwe rol van ferroptose in antivirale verdedigingsmechanismen.
Link to the original post: Belavgeni, Alexia, et al. “VPIF-1 Is an Insulin-like Antiferroptotic Viral Peptide.” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 120, no. 21, 2023, p. e2300320120
Featured image: image generated from Craiyon
Vertaald door: Liang Hobma
micro-bites.org 