Microbiologie in hapklare porties

Anorexia: kan de darm-hersen-as een rol spelen?

Written by

aditib23

Eetstoornissen zoals anorexia komen steeds meer onder de aandacht in dit tijdperk van sociale media. Jonge vrouwen, die vaak het gezicht zijn van eetstoornissen, voelen zich meer op hun gemak bij het delen van persoonlijke gevechten met anorexia, eetbuien, etc., om anderen de vele gezichten te laten zien die zo’n stoornis kan aannemen. Van het onthullen van “amandel moeders” die opscheppen over het feit dat ze alleen maar een amandel eten als ontbijt tot het wijdverspreide gebruik van het diabetesmedicijn Ozempic door verschillende beroemdheden, bevestigd en onbevestigd, voor gewichtsverlies, de politiek rond lichaamsbeeld problemen komt scherp in beeld. Toch ontbreekt het nog steeds aan wetenschappelijk inzicht in de pathogenese van eetstoornissen zoals anorexia.

Wat is anorexia precies?

Afgezien van de pathogenese, wat is anorexia precies? De stoornis wordt gekenmerkt door een reeks symptomen. Deze symptomen zijn onder andere een verminderde voedselinname, verhoogde lichamelijke activiteit en obsessief denken rond voedsel, zoals calorieën tellen en religieus je gewicht controleren om veranderingen te meten, evenals een algemene emotionele starheid die ook wel anhedonie wordt genoemd.

De lichamelijke gevolgen van deze gedragsveranderingen kunnen drastisch zijn, variërend van vermoeidheid en duizeligheid tot ernstige haaruitval en tanderosie. Het is gemakkelijk te begrijpen waarom deze stoornis zo’n laag percentage remissie heeft, gezien de circulaire aard van lichaamsdysmorfie waartoe deze stoornis kan leiden: iemand voelt zich slecht over zijn gewicht en uiterlijk, wat leidt tot verminderde voedselinname en verhoogde activiteit, wat vervolgens leidt tot een verslechtering van de perceptie van zijn lichaam als gevolg van de verslechterende lichamelijke symptomen… en zo gaat de vicieuze cirkel door.

De “omics”-benadering

Laten we even afzien van anorexia en het hebben over de darm-bacterie-hersenas en de opkomst van metagenomica en metabolomica in het huidige onderzoek. Het is al lang bekend dat wat je eet je lichamelijke gezondheid beïnvloedt, maar wist je dat het ook je geestelijke gezondheid kan beïnvloeden? Het menselijke spijsverteringskanaal bevat micro-organismen die “eten” wat jij doet, en hun bijproducten kunnen vaak menselijke eiwitten nabootsen en er is aangetoond dat ze chemische signalen afstemmen op de hersenen!

De darm-bacteriën-hersenas is de wisselwerking tussen deze verschillende elementen van ons lichaam. Om deze as beter te bestuderen, gebruiken wetenschappers metagenomics en metabolomics, respectievelijk de studie van de verschillende bacteriële gemeenschappen die een bepaald lichaamsdeel koloniseren en de studie van de metabolieten die op een bepaald moment in ons lichaam aanwezig zijn. Metabolomics en metagenomics maken deel uit van de “omics”-revolutie van de jaren 2010, waarbij genen en hun expressie worden bestudeerd via machines die grote aantallen nucleïnezuren van cel- of weefselmonsters met hoge nauwkeurigheid en diepgang kunnen sequencen.

Darm-microbiota-hersenas en anorexia… wat weten we?

Dus, om onze focus terug te brengen naar anorexia, besloten drie wetenschappers uit de hele EU om de invloed van anorexia op de darm-bacterie-hersenas bloot te leggen met behulp van een “omics”-benadering. Dr. Yong Fan, René Klinkby Støving en Samar Berreira Ibraim verzamelden menselijke fecesmonsters van vrouwen met anorexia (AN) of zonder anorexia (gezond gewicht) en kozen ervoor om specifiek vrouwen te onderzoeken omdat 95% van de AN-gevallen jonge vrouwen betreft. Het geëxtraheerde DNA uit deze monsters werd gesequenced en de “lezingen” werden uitgelijnd met reeds bestaande kaarten van darmgenen.

De wetenschappers ontdekten dat er variatie was in het soort bacteriën dat zich in de darmen van de AN-groep bevond ten opzichte van de darmen van de groep met een gezond gewicht. Naast het verzamelen van hun ontlastingsmonsters, deelden de wetenschappers ook een standaard anorexia vragenlijst genaamd de Eating Disorder Inventory 3 (EDI-3) uit aan de AN-groep om het eetgedrag te beoordelen, met criteria zoals “persoonlijke vervreemding” en “drang naar slankheid” om een score af te leiden voor de ernst van de stoornis.

Scores op de vragenlijst werden vervolgens gekoppeld aan bacteriële populaties – Clostridium was bijvoorbeeld positief gecorreleerd met hoge AN-scores en de overvloed aan Parasutterella correleerde met “lichaamsontevredenheid”. Op soortniveau hadden de AN-darmbacteriën een hogere bèta-diversiteit, wat wijst op een grotere variatie binnen de koloniserende bacteriesoorten. Virussen werden ook meegenomen in deze studie – er werd een hogere virale diversiteit en rijkdom waargenomen in de AN-monsters. Interessant genoeg waren de fagen die Lactococcus lactis infecteerden verrijkt in de AN-monsters, waarvan de bacteriële gastheren worden gebruikt om gefermenteerd voedsel te maken. Ze observeerden ook dat virus-bacteriële gastheer interacties afnamen in de AN fecale monsters na bulk RNA sequencing, specifiek met bacteriën gemaakt door de belangrijkste darmmetabolieten bekend als korte-keten vetzuren, via een statistische methode genaamd Principal Coordinate Analysis.

Op dit punt hadden de onderzoekers een idee van waaruit de bacteriële en virale gemeenschappen van de darmen van hun anorexia cohort bestonden, maar hoe zit het met de “hersen”-component van de darm-microbiota-hersenas? Met behulp van de vooraf opgestelde Gut Brain Modules, een database met gegevens over neuropeptiden en hormonen die worden beïnvloed door de darmmicrobiota, voorspelden ze verschillende modules die van invloed zouden kunnen zijn op de darm met anorexia. Zo was dopamine, waarvan bekend is dat het invloed heeft op stemming en eetlust, verlaagd in het geval van de AN-monsters, maar was de biosynthese van serotonine verrijkt in de monsters. Hoewel, zoals met de meeste neurotransmitters, dopamine en serotonine complexe spelers zijn die nauwkeurig zijn afgestemd op fysieke staat van zijn en de gedragsresultaten die we als gevolg daarvan zien zijn moeilijk te onderscheiden in eenvoudige ‘upregulatie/downregulatie’ dichotomieën.

Heat map waarop covariaten zoals BMI, leeftijd en medicijngebruik zijn gecorrigeerd om de scores van AN-gevallen op eetstoornissen te koppelen aan de bacteriepopulatie in hun darmen. Onderaan staan psychologische symptomen die geassocieerd worden met eetstoornissen. Rechts staan bacteriesoorten die in de darmen van zowel gezonde (HC) als AN-gevallen zijn aangetroffen en in welke cohort ze significant verrijkt zijn. De bacteriesoort Erysipelatoclostridium ramosum bleek bijvoorbeeld verrijkt te zijn in de AN-monsters en de ontlasting van die monsters behoorde toe aan gevallen die hoog scoorden op de specifieke psychologische symptomen “laag gevoel van eigenwaarde” en “interoceptieve tekorten”, aangegeven door het rode vakje in de grafiekrij.

Natuurlijk konden de wetenschappers met voorspellende modules op basis van vragenlijsten en ontlastingsmonsters geen duidelijk oorzaak-gevolg zien vanwege de vele factoren die een rol spelen bij menselijke gewoonten die niet gecontroleerd kunnen worden! Om dit probleem te omzeilen gebruiken wetenschappers vaak muismodellen, en dat is precies wat ze in deze studie hebben gedaan. Om een oorzakelijk verband tussen de darmmicrobiota van anorexia en het ziektefenotype te onderzoeken, transplanteerden ze de eerder genoemde fecesmonsters in kiemvrije muizen (wat betekent dat ze geen microbiota hebben) van zowel de AN-cohort als de cohort met gezond gewicht. Ze stelden vast dat de muizen die de AN-transplantatie hadden ondergaan een grotere afname in lichaamsgewicht en een langzamere gewichtstoename hadden in vergelijking met de muizen die de transplantatie voor gezond gewicht hadden ondergaan! Om opnieuw een “hersen”-component toe te voegen, werd de hypothalamus van de muizen onderzocht (het hersengebied waarvan bekend is dat het een rol speelt bij de regulatie van de eetlust) – en het was geen verrassing dat er een verschil was in genexpressie tussen de twee groepen muizen. De AN muizen hadden een hogere expressie van genen waarvan bekend is dat ze de eetlust onderdrukken. Ze hadden ook zeer expressieve thermogenese genen in hun vetweefsel, genen die de energieopslag en het metabolisme beïnvloeden wanneer andere energiebronnen al uitgeput zijn.

Een duidelijker idee van hoe darmdysregulatie de pathogenese van anorexia beïnvloedt

De uitgevoerde studie was zeker ambitieus. Het was niet eenvoudig om een complex systeem als de darm-microbiota-hersenas in de context van anorexia uit elkaar te halen, en er waren veel interessante resultaten. Ten eerste verschillen de bacteriën en virussen in de darm bij anorexia van die in de gezonde darm, wat leidt tot de vraag hoe de verandering in gemeenschapsdiversiteit precies tot stand komt.

Verder weten we nu welke bacteriële en virale soorten de ongezonde darm koloniseren in de context van anorexia, wat misschien de deur opent naar therapieën die hun toestand kunnen omkeren naar die van een gezonde darm. Zelfs met bepaalde beperkingen, zoals een kleinere cohortgrootte beperkt tot mensen uit één land, waren de wetenschappers in staat om een voorspellende algoritmische aanpak te gebruiken in combinatie met een muismodel om de relatie tussen bacteriële gemeenschappen in geweren en chemische stoffen in de hersenen die leiden tot de symptomen waar artsen over de hele wereld anorexia door typeren, beter te begrijpen.