Microbiologie in hapklare porties

Miniproteïnen: Het volgende grote ding in de geneeskunde?

Written by

Auto-immuunziekten worden veroorzaakt doordat ons eigen immuunsysteem reageert terwijl dat niet de bedoeling is. De gevolgen kunnen variëren van mild tot levensbedreigend, maar zijn meestal een enorme belasting voor patiënten, omdat langdurige behandeling moeilijk is. De belangrijkste manier om de symptomen te verminderen is door het immuunsysteem, of een deel ervan, te inactiveren zodat het niet meer tegen het eigen lichaam reageert. Een van de beste en meest gebruikte manieren om dit tegenwoordig te doen, is door gebruik te maken van antilichamen.

Antilichamen zijn eiwitten die geproduceerd worden door cellen van het immuunsysteem (specifiek B-cellen) en ze binden andere eiwitten. Bij auto-immuunziekten kunnen antilichamen worden gebruikt als behandeling, omdat ze worden gemaakt om de delen van het immuunsysteem te binden die ontregeld zijn, waardoor ze stoppen met werken. Maar er zijn enkele problemen met het gebruik ervan, zoals regelmatige injecties, bijwerkingen en hoge economische kosten.

Miniproteïnen als mogelijke vervanging van antilichamen

Onderzoekers hebben nu miniproteïnen ontwikkeld. Het zijn precies wat de naam aangeeft, hele kleine eiwitten, gemaakt van maximaal 60 aminozuren, terwijl antilichamen er meestal meer dan 1000 zijn. Artsen en onderzoekers hopen dat deze miniproteïnen op dezelfde manier als antilichamen kunnen worden gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten. Dat kan als ze de eiwitten van het immuunsysteem blokkeren die verantwoordelijk zijn voor de ziekte.

De onderzoekers kozen twee eiwitten die in verband worden gebracht met auto-inflammatoire ziekten. Interleukine 23 (IL-23), dat, als het geremd wordt, onder andere helpt bij de behandeling van psoriasis, en interleukine 17 (IL-17), dat in verband wordt gebracht met inflammatoire darmziekten.

Waarom miniproteïnen?

Deze kleine eiwitten hebben veel voordelen ten opzichte van antilichamen. Ten eerste kunnen ze zodanig worden gemanipuleerd dat ze bepaalde eigenschappen hebben, zoals een goede absorptie in de darm, wat zou kunnen betekenen dat in plaats van injecties een pil kan worden ingenomen. Miniproteïnen zijn ook stabieler, goedkoper om te produceren en kunnen gemakkelijk worden ontwikkeld met behulp van computermodellen. Deze laatste eigenschap betekent dat als ze werken, het gemakkelijk zou zijn om andere problematische eiwitten in auto-immuunziekten, kanker, enz. aan te pakken.

Miniproteïnen ontwikkelen met behulp van computationele biologie

Het moeilijke gedeelte was natuurlijk het ontwikkelen van deze miniproteïnen om de IL-17 en IL-23 reacties te remmen. Om dit te doen, namen ze gegevens van IL-23 binding aan de IL-23 receptor. Ze gebruikten ook computeranalyse om te modelleren hoe een miniproteïne effectief kon binden aan de IL-23 receptor. Met behulp van een combinatie van bekende bindingsplekken en door de computer gegenereerde waarschijnlijke bindingsplekken, creëerden ze miniproteïnen die effectief binden aan de IL-23 receptor. Op dezelfde manier creëerden ze miniproteïnen die IL-17

Analyse van het uiteindelijke miniproteïne dat de IL23-receptor bindt. De echte structuur van het gekristalliseerde eiwit (paars en blauw) overlapt nauw met de door het computationele model voorspelde structuur (grijs). Dit toont de nauwkeurigheid van de voorspelling en suggereert dat computationele modellering een krachtig ontwerpgereedschap is voor toekomstige miniproteïnen. Het omkaderde gebied geeft het bindingsgebied van het miniproteïne aan. Bron afbeelding: *Stephanie Berger et al (2024)*.

Nadat ze veel relevante miniproteïnen hadden gegenereerd, analyseerden ze deze om de beste te vinden die de IL-23 receptor en IL-17 konden binden. Onderzoekers analyseerden ook de stabiliteit van miniproteïnen in de darm en hun hittebestendigheid. Vervolgens veranderden ze de miniproteïnen op subtiele manieren om deze parameters te verbeteren. Ze slaagden hierin, na veel kleine veranderingen in elk van de miniproteïnen, en de resultaten in cellen waren indrukwekkend.

Colitis bij muizen behandelen met miniproteïnen

Om de werkzaamheid van de miniproteïnen in een echt ziektemodel te testen, werden muizen met colitis behandeld met de IL-23 remmende miniproteïnen. Orale toediening werkte prima, maar de vrije (ongebonden) miniproteïnen werden snel afgebroken in de muizen. Echter, alleen vrije miniproteïnen konden worden afgebroken en door hun hoge affiniteit remden de miniproteïnen die hun doelwitten bonden de IL-23 respons langdurig. Dit betekende dat de muizen konden worden behandeld met dagelijkse orale doses van de minipeiwitten om de symptomen van de ziekte te verminderen. De miniproteïnen hadden een hogere werkzaamheid dan antilichamen die bij mensen worden gebruikt.

Volgende stappen

De kracht van miniproteïnen zit in het feit dat ze gemakkelijk kunnen worden ontwikkeld en op maat gemaakt voor elke specifieke ziekte. Als ze bij mensen net zo goed werken als bij muizen, kunnen we binnenkort veel nieuwe behandelingen krijgen die niet alleen goedkoper zijn, maar ook beter, beter beschikbaar en gemakkelijker toe te dienen en in te nemen dan behandelingen op basis van antilichamen. Veel mensen met chronische aandoeningen en auto-immuun/auto-inflammatoire aandoeningen zouden dan gemakkelijker met hun ziekte kunnen omgaan. Natuurlijk zijn er klinische proeven en verdere tests nodig, maar tot nu toe lijkt het erop dat er een nieuwe weg is geopend voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.

Mini-eiwitten kunnen echter bij meer dan alleen auto-immuunziekten helpen. In feite zijn miniproteïnen ontwikkeld om andere schadelijke gifstoffen aan te pakken, bijvoorbeeld van bacteriën, zoals blijkt uit recent onderzoek, waaruit blijkt dat ontwikkelde miniproteïnen gifstoffen van Clostridioides difficile kunnen neutraliseren. Tijdens de recente COVID-pandemie werden pogingen ondernomen om miniproteïnen te ontwikkelen tegen het SARS-CoV-2-virus zelf, en miniproteïnen zouden misschien zeer nuttig kunnen zijn in het geval van een andere virale pandemie. Natuurlijk zullen er klinische proeven en verdere tests nodig zijn, maar tot nu toe lijkt het erop dat er een nieuwe weg is geopend voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor veel soorten ziekten en infecties.

Link to the original post: Berger, S., Seeger, F., Yu, T. Y., Aydin, M., Yang, H., Rosenblum, D., … & Baker, D. (2024). Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins. Cell, 187(16), 4305-4317. DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.052

Featured image: Gratuit on freeimageslive.co.uk

Vertaald door: Liang Hobma