Microbiologie in hapklare porties
Het goede antibioticum
Je hebt misschien al veel gehoord over de voor- en nadelen van antibiotica – de laatste tijd meer nadelen dan voordelen. Antibiotica zijn goed als ze worden genomen als het absoluut noodzakelijk is en met een volledige dosering. Maar als ze worden genomen zonder noodzaak en met een lukrake dosering, verspreiden dezelfde antibiotica hun toorn. Hoe komt dat? De antibiotica op de markt richten zich ofwel op grampositieve bacteriën of op zowel gram-negatieve als gram-positieve bacteriën (breedspectrumantibiotica), waarbij ze weinig onderscheid maken tussen de commensalen – de gewone bewoners van de menselijke darmen – en de pathogenen – de ongewone of opportunistische bewoners. Dit leidt ertoe dat antibiotica het grootste deel van de darmbacteriepopulatie wegvaagt, zelfs de bacteriën die mensen helpen door verbindingen af te breken die ze anders niet kunnen afbreken. Daarnaast heeft de ongebreidelde consumptie van antibiotica geleid tot de verspreiding van antibiotica-resistentiegenen over vele delen van de wereld.
Je zou kunnen denken dat de wereld klaar is met antibiotica, terwijl je bidt dat een incidentele bacteriële infectie vanzelf oplost. Helaas is dit niet altijd het geval en we hebben zeker nog niet het einde van antibiotica gehoord. Er is nog een diva in de stad. Maar deze keer met een twist die de commensalen kan redden.
Lolamicine – de nieuwe diva onder de antibiotica
Een recente studie beschrijft een gramnegatief specifiek antibioticum -Lolamicine- dat niet alle gramnegatieven aanpakt, maar vooral de pathogene. Om de strategie te begrijpen, moeten we eens kijken hoe antibiotica bacteriën aanpakken. Antibiotica richten zich op bacteriële eiwitten of hun complexen die essentieel zijn voor de overleving van bacteriën. Voor gramnegatieve bacteriën maken de complexe membraanstructuur en effluxpompen het werk van antibiotica moeilijk. Daarom tasten breedspectrumantibiotica de peptidoglycaan-kruisverbindingen van alle bacteriën aan, maar dit vaagt, zoals we weten, de meeste darmmicroben weg. Het is niet zo dat de gramnegatieve specifieke antibiotica niet eerder zijn getest. Maar de antibiotica vóór Lolamicin richtten zich op het buitenmembraan, wat alleen effectief was voor gramnegatieve bacteriën met een gecompromitteerde permeabiliteit. Daarom hebben de huidige antibiotica op de markt voor de gramnegatieven geen effect op de ziekteverwekkers met intacte permeabiliteit.
Naast het buitenmembraan is een ander potentieel doelwit van antibiotica de periplasmatische ruimte, tussen het buitenmembraan en het binnenmembraan waarachter het cytoplasma ligt. Lolamicine richt zich op het lol-systeem. Het is een 5-componenten eiwitsysteem dat verantwoordelijk is voor het lipoproteïnetransport tussen de binnen- en buitenmembranen in de gram-negatieve bacteriën. Voor de context: de lipoproteïnen van de grampositieven zitten volledig vast aan hun cytoplasmamembraan en daarom hebben ze dit lipoproteïnesysteem niet nodig. Terwijl dit systeem in veel ESKAPE gramnegatieve pathogenen sterk geconserveerd is, met een lage sequentieovereenkomst met gramnegatieve commensalen. Hier ligt de kans voor Lolamicin om alleen de gramnegatieve pathogenen aan te vallen.
Werking van lolamicine in celmembranen van gramnegatieve en grampositieve bacteriën. Afbeelding gemaakt door auteur in libre-office met behulp van afbeeldingen van wikipedia en RSCB-PDB.
Van de 5 componenten van lol vormen er 3 een complex LolCDE, dat nodig is voor het transport van buitenmembraanspecifieke lipoproteïnen vanuit het binnenmembraan. De auteurs richtten zich op het LolCDE-complex en ontwikkelden Lolamicine tegen dit complex. Eerder identificeerde AstraZeneca twee soorten verbindingen die het LolCDE-complex kunnen remmen, namelijk pyridinepyrazolen en pyridinemidazolen. Deze verbindingen konden echter niet als geneesmiddel worden gebruikt vanwege het gebrek aan robuust bewijs voor hun antimicrobiële activiteit tegen gramnegatieve ziekteverwekkers. De auteurs van het huidige onderzoek hebben de chemische structuren van deze verbindingen aangepast en geoptimaliseerd en uiteindelijk Lolamicine ontwikkeld.
Werkzaamheid en impact van Lolamicin
De auteurs voerden uitgebreide tests uit met Lolamicin op gramnegatieven en grampositieven, evenals op aëroben en anaëroben, en vergeleken hun resultaten met andere antibiotica zoals Clindamycine en Amoxicilline. Ze ontdekten dat Lolamicine zich selectief richtte op E. coli, K. pneumoniae en E. cloacae, waarbij de darmcommensalen gespaard bleven. Aan de andere kant waren clindamycine en amoxicilline zowel gericht op pathogenen als op commensale bacteriën zoals Bacteroides, een bekende commensaal in het microbioomprofiel van de menselijke darm.
De auteurs bestudeerden ook de invloed van Lolamicine op het darmmicrobioom van gezonde muizen. Ze ontdekten dat de algemene diversiteit van het darmmicrobioom bij muizen die werden behandeld met Lolamicine onveranderd bleef in vergelijking met de muizen die werden behandeld met controlestoffen (medium). Aan de andere kant vertoonden muizen die behandeld werden met Clindamycine en Amoxicilline een drastische verandering in de microbiële diversiteit en leidde dit tot een toename van bepaalde bacteriële families en fyla.
Voorzichtige interpretatie
Hoewel dit onderzoek nieuwe wegen opent voor selectieve gramnegatieve doelgerichte antibiotica, is er veel meer onderzoek nodig voordat het kan worden gebruikt als geneesmiddel voor mensen. De langetermijneffecten van eerder ontwikkelde antibiotica werden pas geleidelijk duidelijk, deels omdat vragen rond microbiële evolutie niet efficiënt werden aangepakt. Microben evolueren snel en hun genomen veranderen als reactie op hun directe omgeving. Bij vroegere antibiotica leidden dergelijke genoomveranderingen tot drastische gevolgen, zoals de verwerving van antibiotica-resistentiegenen, die pas lang nadat deze geneesmiddelen voor het eerst werden gebruikt, werden ontdekt. Tegenwoordig begrijpen wetenschappers de microbiële evolutie beter en voeren ze regelmatig experimenten uit om te beoordelen hoe een geneesmiddel het microbiële genoom kan veranderen. Lolamicine zal veel van zulke experimenten moeten ondergaan voordat het kan toetreden tot de rijen van effectieve antibiotica.
Link to the original post: Muñoz, K.A., Ulrich, R.J., Vasan, A.K. et al. A gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome. Nature 630, 429–436 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07502-0
Featured image: Image created by author in libre-office using pictures from wikipedia and RSCB-PDB
Vertaald door: Liang Hobma
micro-bites.org 