Microbiologie in hapklare porties
Het geheim van tryptofaan
Ons lichaam is een ingewikkelde, geoliede machine waarvan we de werking nog steeds proberen te begrijpen. Het is bijna alsof we een gecodeerd boek proberen te ontcijferen. Aminozuren zijn de bouwstenen voor eiwitten en enzymen in onze cellen, net zoals letters woorden vormen die weer samengevoegd worden tot complexere zinnen. Sommige aminozuren kan het lichaam niet zelf aanmaken, waardoor het essentieel is om ze via de voeding binnen te krijgen. Eén zo’n aminozuur is tryptofaan, waarvan de krachten tot nu toe onduidelijk waren.
In een poging om te begrijpen waarom tryptofaan essentieel is en wat zijn unieke krachten zijn, ontdekte een recent onderzoek met muizen dat een dieet rijk aan tryptofaan het darmslijmvlies kan beschermen tegen bepaalde bacteriële infecties. Citrobacter rodentium werd gebruikt als een modelpathogeen bij muizen vanwege de gelijkenis met E. coli-infecties bij mensen. De auteurs wilden vervolgens begrijpen hoe deze bescherming tot stand komt. Interessant genoeg trad deze bescherming alleen op wanneer er andere microben in de muizen aanwezig waren, wat suggereert dat het tryptofaan door deze darmmicroben werd gebruikt om zich tegen de infectieuze bacterie te verdedigen.
Microben moeten zichzelf in stand houden en zijn vaak afhankelijk van hun gastheer voor voedingsstoffen die vervolgens worden afgebroken in kleinere moleculen om energie op te wekken om te kunnen functioneren, net zoals wij dat doen. De inwonende darmmicroben bleken tryptofaan te eten en tryptofaan-afgeleide metabolieten af te geven in de darm. Dit stofwisselingsfenomeen zou bescherming kunnen bieden aan het darmslijmvlies wanneer het wordt vrijgegeven door de microben.
De auteurs gebruikten technieken zoals massaspectrometrie om te identificeren wat deze metabolieten zouden kunnen zijn en vonden niet één, maar drie van zulke metabolieten! Deze metabolieten waren in hogere concentraties aanwezig bij muizen die een tryptofaanrijk dieet kregen en zijn dus de belangrijkste boosdoeners voor de waargenomen beschermende effecten.
De auteurs deden verder onderzoek en ontdekten fascinerend genoeg dat deze drie metabolieten in staat waren om dopaminereceptoren te activeren. Dopamine is een soort neurotransmitter die meerdere rollen speelt in cellen, zoals motoriek en cognitie, maar vooral in het door beloning gemotiveerde gedrag. Er is een familie van eiwitten die dopamine herkennen, dopamine receptoren genoemd, en ze komen tot expressie in verschillende cellen in het lichaam zoals neuronen, niercellen en darmcellen. Bij mensen die lijden aan ziekten zoals Parkinson is de dopaminesignalering ontregeld. Interessant genoeg wordt aangenomen dat meer dan de helft van het dopamineniveau in het lichaam wordt geproduceerd door de microben die in de darmen leven. De auteurs wilden deze interactie verder begrijpen.
Op basis van experimenten met cellijnen besloten ze zich te richten op een dopaminereceptor genaamd DRD2, die het meest werd beïnvloed door de tryptofaan-afgeleide metabolieten. Ze blokkeerden de dopaminereceptor DRD2 met behulp van een remmer (een molecuul dat zich bindt aan het eiwit van interesse en voorkomt dat het zijn normale functie uitvoert) en zagen dat die muizen niet langer beschermd waren tegen infectie, terwijl wanneer de dopaminereceptor werd geactiveerd, met behulp van een agonist (geneesmiddel dat zich bindt aan de receptor en deze activeert), de bescherming tegen de infectie wel werd gezien.
Deze receptor, specifiek tot expressie gebracht door darmepitheelcellen, bood deze bescherming. Epitheelcellen zijn cellen die afkomstig zijn van het lichaamsoppervlak en hun primaire doel is om bescherming te bieden tegen indringers, door als barrière te fungeren.
De auteurs toonden aan dat de activering van de dopaminereceptor in epitheelcellen resulteert in een keten van signaalwegen binnen de cel die leiden tot de afbraak van een belangrijk eiwit genaamd N-WASP (Neural Wiskott-Aldrich Syndrome Protein). Bacteriën hebben interactie met onze cellen nodig om ze binnen te kunnen dringen en aan te vallen. Ze gebruiken hiervoor een van de motoreiwitten (actine) in de cel.
Deze eiwitproductie wordt gereguleerd door N-WASP. Dus als N-WASP wordt afgebroken, wordt de beschikbaarheid van het motoreiwit actine voor de bacteriën beperkt, waardoor de bacteriën geen andere keuze hebben dan het systeem te verlaten en zich niet te hechten en onze darmcellen aan te vallen.
Dit onderzoek is vooral interessant omdat het laat zien hoe een neurotransmitterreceptor op een ongebruikelijke manier wordt gebruikt om zich te beschermen tegen ziekteverwekkers in de darmen. De ziekteverwekker was niet in staat om een thuis te vinden in het lichaam vanwege tryptofaan afgeleide metabolieten die werden vrijgegeven door andere microben die al in de darm aanwezig waren. Deze metabolieten activeerden de dopaminereceptor en verhinderden dat de besmettelijke bacterie zich aan het darmslijmvlies kon hechten. Deze andere microben willen geen ongewenste gasten in hun huis, waardoor ze gedwongen worden om middelen te delen en zo de hoeveelheid voedsel en ruimte voor zichzelf tot een minimum te beperken.
Dit is een voorbeeld van kolonisatieresistentie. Er zijn ook opwindende implicaties voor volksgezondheidsinitiatieven zoals het eten van voedsel dat rijk is aan tryptofaan om deze beschermende functie in te zetten, waardoor verdere studies worden aangemoedigd over hoe anders verhoogd tryptofaan de gezondheid van mensen beïnvloedt, wat inspireert tot toekomstige therapieën.
Link to the original post: Scott, S.A., Fu, J. & Chang, P.V. Dopamine receptor D2 confers colonization resistance via microbial metabolites. Nature 628, 180–185 (2024).
Featured image: Source: Zeiss; “Human epithelial cell infected with Chlamydia trachomatis”
Vertaald door: Liang Hobma
micro-bites.org 