Microbiologie in hapklare porties
Een veel voorkomende mondmicrobioom draagt mogelijk bij aan darmkanker
De dikke darm bevat de dichtste populatie microben in ons lichaam met een geschat aantal van 10^13 bacteriën in ongeveer 0,4 liter ruimte. Wetenschappers vragen zich dus al lange tijd af of de micro-omgeving van de dikke darm anders is in aanwezigheid van kankertumoren. Onderzoeken uit 2012 hebben al gekeken naar het microbioom van darmkanker en toonden met behulp van vroege genomische analysetechnieken aan dat patiënten met darmkanker een hoger aandeel bacteriën van het geslacht Fusobacterium hebben in vergelijking met patiënten zonder darmkanker. Sindsdien onderzoeken wetenschappers of Fusobacterium, specifiek Fusobacterium nucleatum, een meer oorzakelijke rol speelt bij de ontwikkeling van darmkanker.
Fusobacterium nucleatum komt vaak voor in de mond en daarom was de aanwezigheid ervan in de dikke darm aanvankelijk een raadsel. Hoewel het meestal onschadelijk is, kan het tandvleesaandoeningen veroorzaken als het de kans krijgt. Sinds de eerste identificatie in 2012 hebben onderzoekers een verband gelegd tussen een overvloed aan Fusobacterium in de dikke darm en slechtere resultaten voor patiënten.
Onlangs publiceerden onderzoekers van het Fred Hutchinson Cancer Center een artikel waarin ze genomische analysetechnieken gebruikten om zeer specifiek de specifieke subgroep van F. nucleatum aan te wijzen die bijdraagt aan de verslechtering van darmkanker. Hiervoor verzamelden ze 55 stammen van F. nucleatum uit de tumoren van patiënten met darmkanker. Ter vergelijking met een controlegroep zonder kanker verzamelden ze ook 80 stammen van F. nucleatum uit gezonde orale microbiomen.
Van deze verzamelingen maakten ze een sequentie van het volledige genoom van elke stam, inclusief de epigenetische markers die een extra laag specificiteit geven aan het bacteriële gedrag van elke stam. Door de twee verschillende niches van F. nucleatum (Fn) te vergelijken, ontdekten ze dat in het orale microbioom de stam Fn nucleatum het talrijkst is, maar dat in het colorectale kankermicrobioom Fn animalis meer voorkomt.
Sequencing van het volledige genoom van elke Fn-stam onthulde dat de niche voor colorectale kanker smaller was dan ze eerder hadden gedacht. Genetische analyse toonde twee verschillende clades van Fn animalis. Een clade is een groep organismen met één gemeenschappelijke voorouder in de evolutionaire boom. Hoewel een clade een grote verscheidenheid aan soorten kan omvatten, kan het ook verwijzen naar de evolutie binnen een soort.
De onderzoekers noemden de clades binnen Fn animalis “clade 1” en “clade 2”. In het orale microbioom is het aandeel van clade 1 en clade 2 ongeveer gelijk; in het colorectale kanker microbioom domineert clade 2 echter. Hoewel veel van de kerncomponenten van hun genomen grotendeels hetzelfde zijn, zijn er enkele belangrijke verschillen. Zo bevat clade 2 bijvoorbeeld genen die essentieel zijn om de lage pH van de maag te weerstaan, wat essentieel is voor bacteriën die van het orale microbioom naar het colon verhuizen. Clade 1 en clade 2 verschillen ook in hun epigenetische patronen, met name in het sterk geconserveerde 16S ribosomaal RNA gen, waardoor dit een potentieel doelwit is voor diagnostiek om onderscheid te maken tussen clades bij patiënten met een risico op darmkanker.
Nu Fn animalis clade 2 en darmkanker correlatie hebben geïdentificeerd, gingen de onderzoekers kijken of de clade tumorgroei in vivo kon bevorderen. Om dit te doen, gebruikten ze muizen die gevoelig zijn voor het ontwikkelen van darmtumoren en behandelden ze deze met ofwel Fn animalis clade 1 of Fn animalis clade 2 met een extra controlegroep zonder bacteriën. Om het effect van de bacteriën op de ontwikkeling van tumoren te kwantificeren, infecteerden ze de muizen zes weken lang elke dag met de bacteriën en telden vervolgens hoeveel tumoren elke muis aan het eind in zijn dikke darm had. Slechts drie van de groep zonder bacteriën ontwikkelden tumoren en de muizen die met clade 1 werden behandeld, hadden gemiddeld slechts één tumor. Maar de met clade 2 behandelde muizen vertoonden een statistisch significante toename in tumorproductie met een mediaan van 3 tumoren, waarbij één muis in de behandelingsgroep er wel acht ontwikkelde.
Hoewel dit een veelbelovende bevinding leek, zijn muis experimenten niet allesbepalend. Dus gingen de onderzoekers nog een stap verder om te kijken of Fn animalis clade 2 de specifieke bacteriële agent is die aanwezig is in menselijk darmkankerweefsel. Ze deden dit op drie manieren:
- door de relatieve overvloed van de twee clades in darmkankerpatiënten in twee onafhankelijke cohorten te vergelijken,
- door vergelijkingen te maken tussen kankerweefsel en aangrenzend niet-kankerweefsel, en
- door ontlastingmonsters van colorectale kankerpatiënten te sequencen en deze te vergelijken met gezonde patiënten.
Elk van deze experimenten bevestigde dat Fn animalis clade 2 inderdaad aanwezig is en specifiek is voor colorectale kankertumoren.
De specificiteit van deze bevinding stelt onderzoekers in staat om zich nu te richten op een specifiek doelwit om meer te weten te komen over deze relatie tussen bacteriën en kanker. Door deze clade te vergelijken met genetisch vergelijkbare organismen, kunnen onderzoekers specifieke eiwitten en genen identificeren die deze bacterie gebruikt om de uitkomsten van kankerpatiënten te verslechteren.
Link to the original post: Zepeda-Rivera, M., Minot, S.S., Bouzek, H. et al. A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche. Nature 628, 424–432 (2024).
Featured image: https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0010638
Vertaald door: Liang Hobma
micro-bites.org 