Microbiologie in hapklare porties
Darm bereidt zich voor op oorlog tegen indringers met behulp van het complementsysteem
Indringers zijn slecht voor het lichaam. Daarom heeft het lichaam meerdere manieren om indringers op te sporen en te doden. Het complementsysteem is zo’n methode voor het lichaam om indringers te markeren voor de immuuncellen in het bloed en andere lichaamsvloeistoffen. Een speciale eiwitmarker met de naam complementcomponent 3 (C3) wordt afgezet op het oppervlak van bacteriecellen, waardoor de indringers een label krijgen en de immuuncellen (het leger van het lichaam) ze gemakkelijk kunnen aanvallen.
Dit nieuwe onderzoek toont aan dat C3 in de darm wordt geproduceerd door microbiota. De auteurs toonden aan dat antibiotica-gemedieerde uitputting van de microbiota leidde tot een verlaging van de C3-niveaus in de darm. De auteurs testten menselijke uitwerpselen van gezonde donoren en zagen verschillende niveaus van C3-eiwit. Om de gecompliceerde relatie tussen de C3-spiegels en de darmmicrobiota te begrijpen, transplanteerden ze uitwerpselen van menselijke donoren met hoge en lage C3-spiegels in kiemvrije muizen en de muizen met de menselijke microbiota kopieerden de C3-spiegels van de mensen, d.w.z. de muizen met een hoge C3-microbiota hadden ook hoge C3-spiegels en de muizen met een lage C3-microbiota hadden lage C3-spiegels.
De auteurs testten ook muizen van verschillende commerciële bedrijven en identificeerden muizen van twee verschillende leveranciers van muizen, waarbij muizen van het ene bedrijf lage C3-niveaus hadden en muizen van een andere leverancier hoge C3-niveaus. De muizen van de twee leveranciers hadden verschillende microbiota en hadden daarom verschillende C3-niveaus. Toen deze muizen samen werden gehuisvest, wisselden ze hun microben uit, wat ertoe leidde dat alle muizen het hogere C3-niveau hadden dat oorspronkelijk alleen muizen van het tweede bedrijf hadden.
De auteurs maakten een sequentie van de microbiota in mensen en muizen en vergeleken individuen met een hoog C3-niveau met individuen met een laag C3-niveau om vast te stellen dat de aanwezigheid van Prevotella gecorreleerd was met C3-niveaus. Muizen waarin alleen Prevotella leeft, hebben verhoogde C3-niveaus. Dit suggereert dat complexe microbiële interacties waarschijnlijk de inductie van C3 mediëren. Om te begrijpen welke gastheercellen in het lichaam C3 kunnen produceren, keken de auteurs naar de genetische informatie die in de gastheercellen is gecodeerd. DNA in de gastheercellen wordt door gespecialiseerde machines omgezet in RNA-transcripten, die verder worden omgezet in eiwitten die nodig zijn voor het goed functioneren van cellen. RNA-sequentiebepaling is een methode om de volgorde van de RNA-transcripten van een cel te onthullen. In dit onderzoek voerden de auteurs eencellige RNA-sequentiebepaling uit. Het is een methode om te kijken naar de transcripten die worden geproduceerd op celniveau in plaats van op weefselniveau. Door hun bevindingen niet te beperken tot weefselniveau, vergroten de onderzoekers de resolutie van hun bevindingen, waardoor de diversiteit van individuele cellen in een weefsel zichtbaar wordt. In dit onderzoek ontdekten de auteurs door middel van single-cell sequencing dat een subtype cellen in het bindweefsel, bekend als stromale cellen, de belangrijkste producenten van C3 waren in homeostase (niet-ontstoken situatie).
Omhullen deze C3-eiwitten de gebruikelijke bewoners, bekend als commensalen die gewoonlijk in de darm aanwezig zijn? Vergelijking met muizen met een tekort aan C3-eiwit toonde aan dat deze C3-eiwitten de goede microbiota niet beschadigen. Prevotella en andere microben in de dikke darm stimuleren stromale cellen in de aggregaten van immuuncellen die geïsoleerde lymfoïde follikels worden genoemd om C3-eiwit te produceren. Onderzoek toonde aan dat bepaalde markers op het buitenmembraan van sommige bacteriën kunnen binden aan receptoren op de stromale cellen om de C3-productie te stimuleren, wat onthult waarom sommige microben overeenkomen met hoge C3-niveaus en andere niet.
In een poging om de fysiologische relevantie van dit systeem te begrijpen, bestudeerden de auteurs hoe verschillende niveaus van C3 in de darm de bescherming tegen darmpathogenen kunnen beïnvloeden met Citrobacter rodentium als modelpathogeen. Hogere C3-eiwitniveaus in het lumen boden een betere bescherming tegen de ziekteverwekker, waarbij C3 de Citrobacter rodentium omhulde, waardoor immuuncellen de bacterie konden aanvallen en de infectie beter konden bestrijden. De auteurs zagen ook dat bij infectie met darmpathogenen de C3-spiegels in de darm toenamen. Het C3-eiwit markeert alle bacteriën die in het lichaam aanwezig zijn, waardoor bepaalde gespecialiseerde immuuncellen ze kunnen opeten en zo voorkomen dat de bacteriën het lichaam vernietigen.
De aanwezigheid van C3-eiwit in ontstoken en niet-ontstoken toestanden en toch alleen maar verwoesting aanrichten tijdens een infectie is een uitstekend bewijs van de fijnafstemming van ons immuunsysteem. Dit heeft ingrijpende klinische gevolgen voor patiënten die lijden aan darmaandoeningen zoals prikkelbare darmziekten. Zij hebben deze marker-eiwitafzettingen in het lichaam die kunnen verklaren waarom immuuncellen gezond menselijk weefsel verkeerd aanvallen. Het onderzoek is interessant omdat het suggereert dat het moduleren van de microbiota patiënten misschien in staat stelt om hun complementniveaus in de darmen te verlagen. Dit idee verdient verder onderzoek. Nu weet je hoe de microbiota die in het lichaam aanwezig zijn de markerniveaus en dus het functioneren van het immuunsysteem kunnen controleren.
Link to the original post: Wu M, Zheng W, Song X, et al. Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals. Cell. 2024;187(4):897-913.e18. doi:10.1016/j.cell.2023.12.036
Featured image: “Enteropathogenic E. coli on human intestinal cells” is licensed under CC BY 4.0.
Vertaald door: Liang Hobma
micro-bites.org 