Microbiologie in hapklare porties
Virale Spoken: COVID-19 laat een pro-inflammatoir spoor achter
Hoewel COVID-19 de discussie over ons begrip van coronavirussen heeft gedomineerd, veroorzaken de meeste virussoorten binnen deze familie geen ernstige ziekte. De meerderheid van de menselijke coronavirussen wordt geassocieerd met de gewone verkoudheid, waarbij symptomen zo mild zijn dat we er zelden een dokter over raadplegen. Maar zo nu en dan verschijnt er een coronavirus dat ons verrast. Dus wat is er anders aan een coronavirus zoals SARS-CoV-2 dat het zo’n ernstige ziekte veroorzaakt?
Wanneer een virus wordt opgeruimd door ons immuunsysteem, knippen enzymen in onze cellen de virale eiwitten en genetisch materiaal in fragmenten die vervolgens kunnen worden verteerd en afgebroken. Maar dat hoeft niet het einde van die eiwitten te zijn. Eenmaal gekliefd, kunnen de kleine eiwitfragmenten nog steeds interageren met gastheercellen. Onderzoekers vermoedden dat deze eiwitfragmenten eiwitten kunnen nabootsen die ons lichaam maakt in onze strijd tegen virale ziekten.
Deze eiwitten worden antimicrobiële peptiden (AMP’s) genoemd. Het zijn korte ketens van aminozuren die de groei en infectie van pathogenen kunnen remmen via verschillende mechanismen. Mensen hebben met name AMP’s die pathogenen bestrijden door het immuunsysteem te activeren. Deze AMP’s dragen een positieve lading zodat ze zich kunnen hechten aan viraal en bacterieel DNA en RNA, dat negatief geladen is. Dit AMP-DNA/RNA-complex is nuttig bij het opwekken van onze immuunrespons; echter, wanneer het ongecontroleerd is, kan het bijdragen aan auto-immuunziekten.
Om te zien of de eiwitten van SARS-CoV-2 kunnen worden afgebroken tot peptiden die AMP’s nabootsen, gebruikten de onderzoekers kunstmatige intelligentie die was getraind op bekende AMP-sequenties om het genoom van het virus te analyseren op AMP-achtige fragmenten. Specifiek zochten ze naar sequenties die kort van lengte waren en een hoog percentage positief geladen aminozuren bevatten. De resulterende sequenties werden “xenoAMP’s” genoemd, waarbij xeno- “vreemd” of “buitenlands” betekent in verwijzing naar hun virale oorsprong.
Dezelfde sequentieanalyse bij andere pathogene coronavirussen, waaronder SARS-CoV (het veroorzakende agens van de SARS-uitbraak in 2003) en humaan coronavirus-OC43 (een veroorzakend agens van de gewone verkoudheid), leverde een patroon op waarbij hoe ernstiger de ziekte geassocieerd met een coronavirus, hoe meer xenoAMP-sequenties werden gevonden met machine learning.
Om te bevestigen dat deze peptiden daadwerkelijk voorkomen bij patiënten geïnfecteerd met SARS-CoV-2, testten ze 29 patiënten met ernstige COVID-19, en ontdekten dat 28 van hen virale peptidefragmenten hadden zoals die voorspeld waren met machine learning.
Vervolgens gingen de onderzoekers op pad om de xenoAMP’s van SARS-CoV-2 zo goed mogelijk te karakteriseren. Kunstmatige xenoAMP’s werden vanaf nul gesynthetiseerd en vergeleken met de activiteit van menselijke AMP’s. In onze cellen activeren AMP’s het immuunsysteem door te binden aan viraal RNA. Dit RNA-AMP-complex helpt het signaal te versterken dat ons immuunsysteem activeert via een receptor genaamd toll-like receptor 3 (TLR-3). Toen de onderzoekers de gesynthetiseerde xenoAMP’s combineerden met synthetisch viraal RNA, vormden ze gemakkelijk complexen met elkaar op dezelfde manier als menselijke AMP’s met viraal genetisch materiaal in ons lichaam doen. Sterker nog, ze zijn zo vergelijkbaar dat wanneer deze xenoAMP’s worden gecombineerd met daadwerkelijke menselijke AMP’s, ze allemaal samenkomen om één groot complex te vormen, wat suggereert dat xenoAMP’s de infectie verergeren door onze immuunrespons te overactiveren via dit specifieke TLR-3-pad.
Omdat SARS-CoV-2 een breed scala aan celtypen aantast, testten de onderzoekers hoeveel verschillende menselijke celtypen reageren op de xenoAMP-nucleïnezuurcomplexen. In alle celtypen, variërend van immuuncellen tot huidcellen tot hartcellen, vertoonden cellen behandeld met xenoAMP-nucleïnezuurcomplexen de hoogste immuunrespons in vergelijking met een onbehandelde toestand en de twee complexe componenten alleen. Hetzelfde werd waargenomen toen gezonde muizen werden geïnfecteerd met de xenoAMP-nucleïnezuurcomplexen. In feite is dit kleine complex zo effectief in het induceren van een immuunrespons dat het vrijwel volledig de immuunrespons nabootst die cellen zouden hebben in reactie op het volledige SARS-CoV-2-virus.
XenoAMP’s die zoveel overmatige ontsteking veroorzaken in zo diverse weefseltypes hebben het potentieel om de brede variëteit aan symptomen te verklaren die worden waargenomen bij patiënten geïnfecteerd met SARS-CoV-2. De vorming van het xenoAMP-nucleïnezuurcomplex voorkomt dat de virale eiwitten volledig worden afgebroken, waardoor de inflammatoire effecten worden verlengd. De samenwerking tussen xenoAMP’s en onze daadwerkelijke menselijke AMP’s verklaart ook waarom patiënten met pre-existente inflammatoire aandoeningen ernstigere COVID-19-symptomen ervaren, aangezien de xenoAMP’s werken om hun al hyperactieve immuunrespons nog verder te versterken.
Er valt nog veel te leren over deze nieuwe klasse van virale moleculen, maar het is een begin om te begrijpen hoe systemisch de effecten van een SARS-CoV-2-infectie werkelijk zijn. Deze ontdekking verbindt COVID-19-symptomen die eerder niet met elkaar in verband leken te staan, en biedt inzicht in waarom SARS-CoV-2 zo’n ernstige ziekte kan veroorzaken terwijl zijn neven in de coronavirussenfamilie nauwelijks de keel kietelen. De volgende vragen zijn gesteld – zoals of xenoAMP’s die niet gebonden zijn door nucleïnezuren schadelijk kunnen zijn en welke xenoAMP’s aanwezig zijn bij patiënten met variërende ernst van de ziekte – en de onderzoekers blijven op zoek naar de antwoorden.
Link to the original post: Zhang et al., Viral afterlife: SARS-CoV-2 as a reservoir of immunomimetic peptides that reassemble into proinflammatory supramolecular complexes. PNAS APPLIED PHYSICAL SCIENCES 2023. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2300644120
Featured image: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/76/Novel_Coronavirus_SARS-CoV-2.jpg
Vertaald door: Mira Stas
micro-bites.org 
