Microbiologie in hapklare porties
Het Trojaanse paard van de griep: kaap een ijzertransporteur voor cellulaire invasie
Griep is een zeer besmettelijke ziekte die wordt veroorzaakt door een type respiratoir virus met de naam Influenza A-virus (IAV) dat wereldwijde pandemieën heeft veroorzaakt. Dit virus baart grote zorgen omdat het ernstige ziekte en ziekenhuisopname kan veroorzaken, vooral bij kwetsbare bevolkingsgroepen zoals ouderen. Als gevolg hiervan heeft deze ziekte tijdens seizoensgebonden uitbraken een aanzienlijke last gelegd op de gezondheidszorg en het grote publiek. Aangezien de verspreiding en replicatie van het IAV afhangen van de infectie van gastheren zoals mensen, heeft vaccinatie gediend als een effectieve preventieve maatregel om de overdracht van het IAV te beperken. Ondanks de erkende impact van het IAV, is het precieze mechanisme waarmee het tijdens een infectie gastheercellen binnendringt nog steeds niet volledig begrepen. Een recente studie, gepubliceerd door onderzoekers van de Universiteit van Genève, Zwitserland, heeft licht geworpen op de manier waarop IAV gastheercellen kan binnendringen door gebruik te maken van een menselijk eiwit dat betrokken is bij het ijzermetabolisme.
Ontdekken van de gastheerfactor waardoor IAV gastheercellen kan binnendringen
Tijdens infectie infecteert het griepvirus (IAV) gastheercellen via een proces dat uit twee stappen bestaat: binden en binnendringen. Om zich aan het celoppervlak te hechten, gebruikt het IAV een biomolecuul dat bekend staat als glycoproteïne, dat is samengesteld uit eiwitten en koolhydraten (suikers). Dit virale glycoproteïne, hemagglutinine, bindt zich specifiek aan siaalzuur, een suikerverbinding die aanwezig is op het oppervlak van gastheercellen. Terwijl de bindingsstap van IAV goed gekarakteriseerd is, blijft de specifieke gastheerfactor die de toegang van IAV kan vergemakkelijken grotendeels onduidelijk.
Om te zoeken naar de gastheerfactoren die essentieel zijn voor IAV om cellen binnen te dringen, gebruikte de onderzoeksgroep een techniek genaamd proximity ligation assay om alle eiwitten die interageren met hemagglutinine in menselijke longcellen vast te leggen. Vervolgens gebruikten de onderzoekers een biochemische benadering waarbij ze een analytisch hulpmiddel, massaspectrometrie, gebruikten om alle eiwitten waarmee hemagglutinine interageert nauwkeurig te identificeren. Na zorgvuldige analyse van de resultaten van meerdere experimenten richtte het onderzoeksteam zich op de eiwitten die aanwezig waren op het celoppervlak. Daarom identificeerden ze transferrine-receptoreiwit 1 (TfR1) als de primaire kandidaat voor verder onderzoek.
Recycling van ijzertransporters zorgt ervoor dat IAV de cellen kan binnendringen
TfR1 is een eiwit dat een cruciale rol speelt bij de levering van ijzer uit het bloedplasma aan het lichaam. Dit eiwit vormt een complex met een ander eiwit, transferrine, dat ijzer kan binden. Het importeren van ijzer gebeurt vervolgens door endocytose, een cellulair proces dat zorgt voor de opname van externe stoffen in cellen door het “opvouwen” van het celmembraan. Tijdens endocytose wordt het TfR1-transferrine-ijzer complex geïnternaliseerd in de cellen en uiteindelijk wordt het TfR1 eiwit aan het einde van het proces teruggebracht naar het celoppervlak. Deze zich herhalende cyclus weerspiegelt het concept van recycling en zorgt voor een gestage stroom van ijzertransport.
Om te testen of het TfR1-eiwit nodig is om het IAV binnen te dringen, gebruikte de onderzoeksgroep zowel een genetische als een farmacologische aanpak. Voor de genetische benadering verwijderde de groep genetisch het gen dat codeert voor TfR1-eiwit in menselijke longcellen, en cellen zonder TfR1-eiwit hadden een verminderde IAV-intrede in het vroege stadium van de virusinfectie. Interessant genoeg veranderde het verlies van TfR1-eiwit in cellen niet de intrede van andere niet-gerelateerde RNA-virussen zoals het vesiculaire stomatitisvirus (VSV), wat suggereert dat TfR1-gemedieerde intrede specifiek is voor het IAV. Er werd ook een verhoogde IAV-entry gezien wanneer TfR1-eiwit tot overexpressie werd gebracht in cellen. Tot slot blokkeert de toediening van een TfR1-remmer, ferristatine II, ook de vroege replicatie van IAV in cellen.
Maar hoe gebruikt IAV TfR1 om gastheercellen binnen te dringen?
Met behulp van hoge-resolutie microscopie ontdekten de onderzoekers dat zowel IAV als TfR1 dezelfde cellulaire locatie delen nadat het virus de cellen is binnengedrongen. Op basis van deze waarneming stelde de onderzoeksgroep vervolgens de hypothese dat IAV de endocytose van TfR1 kaapt om toegang te krijgen tot gastheercellen. Om deze hypothese te testen introduceerde het team verschillende gewijzigde versies van TfR1 in cellen, waardoor hun recycling werd belemmerd. Zoals verwacht vertoonden cellen met defecte endocytose van TfR1 een verminderde vroege replicatie van IAV, wat het idee ondersteunt dat het verstoren van de recycling van TfR1 de toegang van het virus tot cellen kan belemmeren.
Het potentiële model voor het onderzoek. De afbeelding is door de auteur gegenereerd met Biorender.
Belang van het onderzoek
Gezamenlijk bieden de bevindingen van deze studie nieuwe inzichten in het proces van binnenkomst van het influenzavirus A in cellen, en farmacologische remming van TfR1-recycling kan een nieuwe potentiële therapeutische strategie zijn om virale overdracht te voorkomen.
Featured image: Image is generated with DALLE 2
Vertaald door: Liang Hobma
micro-bites.org 