Deconstruyendo la microbiología mordisco a mordisco

Curando en pareja

Written by

janagomez

El microbioma intestinal consiste en una comunidad de microorganismos vasta y diversa. La interacción entre esos microorganismos con los tejidos del huésped y el sistema inmune es un delicado balance para que ambos, huésped y microbios, estén sanos y felices. Cuando ese equilibrio se rompe, como a través de un uso frecuente de antibióticos, las enfermedades pueden aparecer, como la colitis ulcerosa (CU).

La CU está causada por unas respuestas inflamatorias anormales y pueden conducir, a menudo, a la ulceración del intestino. Aunque se considera comúnmente que la CU está causada por una alteración en el sistema inmune, estudios recientes sugieren que la composición del microbioma intestinal ayuda a reducir los síntomas de la CU. Sin embargo, no se entiende bien aún qué especies de bacterias exactamente son las responsables de producir los beneficios que preservan el ambiente del intestino en perfecto equilibrio.

Los investigadores de este estudio identificaron dos especies de bacterias diferentes— Akkermansia muciniphila y Parabacteroides distasonis— que de forma sinérgica protegían de la colitis. Sin embargo, la manera en la que estas bacterias beneficiosas se descubrieron se inició, en realidad, con un experimento fallido.

Mientras realizaban experimentos en ratones para comprender cómo el sistema inmune respondía durante el transcurso de una infección por CU, los autores se dieron cuenta de que algunos de sus ratones no desarrollaban colitis, a pesar de tener un largo tratamiento antibiótico. Esto era extremadamente extraño, ya que los autores usaron ratones silvestres comunes sin ninguna modificación en sus sistemas inmunes.

Fue entonces cuando los autores notaron que el conjunto de ratones resistente a la CU provenía de otro animalario. Era intrigante, ya que sugería que algo en su ambiente, como la fuente de comida o agua, podría ser la causa de su resistencia a la CU.

La primera prueba que hicieron los autores fue determinar si los ratones resistentes tenían diferencias en la estabilidad de las capas epiteliales de sus intestinos o en la inmunidad de este. De hecho, los ratones resistentes tenían los genes de la E-cadherina y la claudina regulados al alza, lo que promovía la integridad del epitelio intestinal. Encontraron también que los ratones resistentes tenían niveles de la interleucina 10 más elevados, lo que también ayuda a proteger de la CU.

El siguiente paso para descubrir la causa de la resistencia frente a la CU en esos ratones fue determinar si el microbioma estaba implicado. Para hacerlo, los autores realizaron un trasplante de microbiota fecal, usando las heces de los ratones resistentes para tratar a los ratones susceptibles. Lo excitante fue que cuando los ratones susceptibles fueron tratados así, tuvieron mayor resistencia a la CU, con sólo síntomas leves. Fue un claro signo de que el principal agente protector de los ratones resistentes se localizaba en la microbiota.

Para determinar qué microbios estaban implicados, los investigadores realizaron un análisis de ARNr 16S, que a menudo se usa para identificar los géneros y especies de organismos en una muestra. En las heces de ratones resistentes, los autores se dieron cuenta que la abundancia de A. muciniphila y P. distasonis era superior a la de ratones sensibles.

Figure: Diagram showing the experimental outline of FMT treatment of susceptible mice. Mice were first given antibiotics to clear their microbiome, then were given FMT treatment at day 5. On day 8, colitis was induced with DSS. Image source: Figure was adapted from Figure 3A of the original article. This figure was created by the author in BioRender. — Figura: Diagrama que muestra el diseño experimental del trasplante de microbiota fecal a los ratones susceptibles. Primero, a los ratones se les dio antibiótico para limpiar su microbioma, para ser trasplantados (FMT), entonces, al quinto día. Al octavo día, se indujo la colitis con DSS. Fuente de la imagen: la Figura se adaptó de la Figura 3A del artículo original. La Figura fue creada por el autor con BioRender.

Aunque A. muciniphila y P. distasonis eran prevalentes en las microbiotas de los ratones resistentes, los autores aún tenían que probar que estas bacterias eran responsables de que el trasplante de microbiota fecal protegía a los ratones sensibles de la CU. Para ello, los autores suplementaron a los ratones bien con A. muciniphila, con P. distasonis o con ambas. Lo interesante fue que los ratones suplementados con una única bacteria fueron incapaces de resistir a la CU. Esto implicaba que las bacterias trabajaban juntas de alguna forma para proporcionar el efecto protector.

Ya que suplementar con estas bacterias protege de la CU, los autores quisieron también determinar si podían proteger a los ratones de la CU recurrente. A los ratones a los que se les dio A. muciniphila o ambas bacterias se les protegió de una segunda inducción de CU.

Para averiguar más cosas, los autores también analizaron la respuesta del sistema inmune de los ratones en presencia de A. muciniphila. Encontraron que esta bacteria incrementa el número de células linfoides de tipo 3, implicadas en la respuesta del sistema inmune innato en las membranas mucosas, como el revestimiento intestinal. Esto proporcionó a los autores una amplia evidencia de que A. muciniphila ayuda a prevenir la CU recurrente mediante su contribución a la respuesta inmunitaria.

A pesar del auge de la investigación sobre el microbioma en los últimos años, aún hay mucho que aprender sobre esta compleja comunidad. Estudios exploratorios como el presentado son clave para comprender la complejidad de estos sistemas. Aunque se necesita más información sobre cómo estas bacterias confieren protección, este es un gran paso adelante para luchar contra la CU.

Link to the original post: Gaifem J, Mendes-Frias A, Wolter M, Steimle A, Garzón MJ, Ubeda C, Nobre C, González A, Pinho SS, Cunha C, Carvalho A, Castro AG, Desai MS, Rodrigues F, Silvestre R.2024.Akkermansia muciniphila and Parabacteroides distasonis synergistically protect from colitis by promoting ILC3 in the gut. mBio15:e00078-24. https://doi.org/10.1128/mbio.00078-24

Featured image: Created by Jana Gomez using BioRender

Translated by: Eduardo Villalobo