Deconstruyendo la microbiología mordisco a mordisco
En busca de nuevos fármacos antibacterianos dirigidos a rutas inexploradas
Written by
Eisha
Los antibióticos han sido muy populares desde su descubrimiento, por su capacidad de matar bacterias, sobre todo las patógenas para el ser humano. Lo más fascinante, es que son moléculas producidas por otros microorganismos, bacterias u hongos, para frenar a sus vecinos bacterianos —un proceso descubierto accidentalmente por Alexander Fleming, que dio al mundo un antídoto para tratar infecciones bacterianas mortales. Los antibióticos se clasifican según su modo de acción. Por ejemplo, los betalactámicos, como la penicilina, actúan sobre la cubierta externa de las bacterias, mientras que el cloranfenicol, se centra en detener la producción de nuevas proteínas. Es decir, los antibióticos que conocemos actúan sobre procesos celulares (bacterianos) concretos.
Por mucho que sepamos sobre cómo funcionan los antibióticos, también debemos tener en cuenta sus limitaciones. Las bacterias pueden desarrollar rápidamente resistencias a estos antibióticos conocidos, haciéndolos inútiles contra infecciones destacadas. La creciente resistencia mundial (global) a los antibióticos es un grave problema, y, las superbacterias —bacterias multiresistentes a varios antibióticos— están emergiendo rápidamente. Esto ha impulsado a los científicos en la búsqueda de nuevos antibióticos y, en la determinación de la capacidad de eliminar bacterias de los fármacos no-antibióticos.
En un estudio reciente publicado en la revista Science, Mariana Noto Guillen y colegas investigaron cómo afecta una amplia gama de fármacos al crecimiento de E. coli, una bacteria intestinal comensal, que a veces puede causar infecciones oportunistas. Algunos de los fármacos utilizados se utilizan habitualmente para tratar enfermedades no infecciosas como la diabetes, el cáncer o la depresión. En el conjunto de más de mil compuestos (fármacos y/o nutraceúticos) analizados, encontraron 176 con una potencial actividad antibacteriana (ver figura).
Su siguiente reto, fue examinar los procesos celulares implicados en la actividad antibacteriana, y determinar si las bacterias pueden desarrollar resistencia a estos fármacos. Para ello, los autores utilizaron una colección de cepas mutantes de E. coli, cada una defectiva en un solo gen (ver cuadro #1) y, marcadas con códigos de barras genéticos. Mezclaron todas estas cepas mutantes marcadas, y las cultivaron bajo dos condiciones: con y sin fármacos. Cada fármaco se analizó a una concentración que inhibía el crecimiento en un 50%. A continuación, realizaron una extracción de ADN del cultivo, y secuenciaron (los códigos de barras de ADN), para determinar con qué frecuencia aparecía cada cepa mutante en presencia del fármaco (Figura C). Si un mutante no aparecía, significaba que la pérdida del correspondiente gen (eliminado) hacía que la bacteria fuera más sensible al fármaco. Por el contrario, si un mutante era el predominante, significaba que la pérdida del correspondiente gen (eliminado) hacía que la bacteria fuera más resistente al fármaco.
Cuadro #1.
Para estudiar qué función tiene una determinada proteína en la célula, a veces, se realizan experimentos en los que se elimina el gen codificante, y se observa el desarrollo del organismo. Uno de los primeros organismos en tener toda una colección de mutantes nulos (del inglés knockout), fue la bacteria Escherichia coli, organismo modelo y caballo de batalla de numerosos laboratorios. Dicha colección se conoce como colección Keio, para saber más de la misma, mira este artículo (Baba et al., 2006. Mol Syst Biol). La colección Keio ha sido crucial para determinar las interacciones entre los genes y proteínas que conforman el genoma del E. coli.
Además, los investigadores utilizaron un análisis basado en redes para determinar las similitudes entre los fármacos examinados. Al comparar los genes diana (identificados como diana de acción de cada uno de los fármacos) con los procesos celulares diana de los antibióticos conocidos, los autores observaron que los fármacos no-antibióticos se dirigían a un conjunto de rutas (vías) diferentes, siendo las únicas dianas comunes los sistemas de transporte implicados en la adquisición del fármaco. Este tipo de estudio abre la posibilidad de descubrir dianas desconocidas implicadas en la inhibición del crecimiento bacteriano.
Sin embargo, el estudio también pone de manifiesto los posibles problemas asociados con resistencia bacteriana. Los investigadores observaron que la resistencia a estos fármacos podría implicar mutaciones en los genes codificantes de sistemas de transporte de fármacos. Si bien esta resistencia puede conferir resistencia a unos fármacos específicos, también podría dar lugar a una resistencia más amplia, afectando a compuestos químicamente similares, o incluso generando una resistencia cruzada a los antibióticos.
Este estudio esboza una compleja interacción entre el modo de acción de los fármacos no-antibióticos (diseñados para enfermedades no infecciosas), y sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Al desentrañar los mecanismos moleculares subyacentes a estas interacciones, los investigadores allanan el camino para el desarrollo de enfoques innovadores contra infecciones bacterianas, a la vez que hacen frente a la creciente amenaza de resistencia a los antibióticos.
Link to the original post: Mariana Noto Guillen et al., Antibacterial activity of nonantibiotics is orthogonal to standard antibiotics.Science384,93-100(2024).
Featured image: A cartoon representation of a superbug looking at a new antimicrobial while dodging the targeted antibiotics. Procreate art by Dr. Eisha Mhatre
Traducido al español por: Beatriz Sabater-Munoz
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