Deconstruyendo la microbiología mordisco a mordisco

La inflamación intestinal interrumpe las señales hormonales y el cerebro

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Hace unos años, la Dra. Annie Ciernia y la Dra. Carolina Tropini se conocieron en un evento para profesores en la Universidad de Columbia Británica. Sus áreas de investigación, el desarrollo cerebral y el microbioma intestinal respectivamente, parecían no tener mucho en común. Sin embargo, luego de su conversación emprendieron un proyecto colaborativo que resultó en un nuevo estudio publicado este año, el cual reveló una sorprendente conexión entre la inflamación intestinal, el desarrollo cerebral y la regulación hormonal en jóvenes.

Cuando Ciernia y Tropini comenzaron a explorar juntas los efectos de la inflamación intestinal en el desarrollo cerebral, esperaban encontrar cambios en el comportamiento. Se inspiraron en la conocida conexión entre disfunciones inmunes, trastornos gastrointestinales y condiciones del neurodesarrollo como el autismo. Por esa razón, utilizaron DSS —un químico que altera la capa de moco intestinal y provoca inflamación similar a la de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, por sus siglas en inglés)— en ratones jóvenes para interrumpir el intestino durante el desarrollo. Luego, evaluaron cómo cambiaban su aprendizaje, ansiedad, comportamiento social y conductas repetitivas debido a la inflamación, e intentaron relacionar estos hallazgos con cambios en el cerebro y el microbioma intestinal.

Pero, para su sorpresa, “Todo en el comportamiento de los ratones se veía normal”, dijo la Dra. Ciernia en nuestra entrevista. “Eso es una buena noticia para las familias con niños que tienen inflamación temprana, como en la IBD. Su desarrollo de comportamiento parece seguir lo esperado”, aseguró.

Más tarde, cuando uno de los estudiantes de posgrado de la Dra. Ciernia examinó más de cerca a los ratones, notó algo extraño: en los machos expuestos a inflamación intestinal temprana, las vesículas seminales (órganos sexuales) eran inusualmente pequeñas y sus niveles de testosterona eran más bajos que los de los controles. Algo estaba ocurriendo, pero no en el lugar donde primero habían esperado verlo.

“Pensábamos que estábamos haciendo un estudio de neurodesarrollo”, dijo riendo la Dra. Ciernia. “Pero resultó que estábamos haciendo uno neuroendocrino”. El sistema endocrino es responsable de la producción de hormonas en el cuerpo, incluida la testosterona. Este giro inesperado se convirtió en el enfoque del estudio. El equipo realizó varios experimentos para rastrear los niveles hormonales de los animales, la expresión génica y la composición del microbioma. Lo que encontraron fue una clara alteración en el comportamiento de apareamiento y en el sistema endocrino. En particular, los machos mostraron menos interés por el olor de las hembras y una menor actividad de unas proteínas producidas por bacterias intestinales conocidas como “enzimas GUS”. Normalmente, estas enzimas ayudan a reciclar hormonas sexuales (como la testosterona) de regreso al torrente sanguíneo.

La falta de enzimas GUS podría explicar el retraso en el desarrollo de los tejidos reproductivos y los niveles más bajos de testosterona observados en los machos. La Dra. Ciernia planteó la teoría de que esto incluso podría ayudar a entender por qué los niños con IBD son más propensos a experimentar pubertad tardía. “En pacientes con IBD, los retrasos en la pubertad y la infertilidad son comunes, pero no entendemos del todo por qué”, explica. “Esto podría ser una de las piezas que faltan. El microbioma ayuda a regular la disponibilidad hormonal y la inflamación intestinal altera ese equilibrio.”

Curiosamente, las hembras no mostraron los mismos cambios hormonales reproductivos, aunque ambos sexos sufrieron de inflamación cerebral. Esa diferencia llevó al equipo a investigar más a fondo los efectos específicos de cada sexo. Encontraron que las microglías (células inmunes del cerebro) también respondían de manera distinta según el sexo. “Creemos que este componente neuroendocrino ha sido pasado por alto”, compartió la Dra. Ciernia. “La gente tiende a separar las hormonas, el cerebro y la función inmune, pero todo está conectado”. Señaló que este estudio es un recordatorio para que los neurocientíficos observen al cuerpo como un todo.

A pesar de los cambios en la actividad hormonal, los investigadores tampoco vieron grandes alteraciones de comportamiento en los ratones adultos jóvenes. “Sugiere un cierto nivel de resiliencia”, dice Ciernia. “Los ratones parecen haberse recuperado, al menos parcialmente”. Sin embargo, enfatizó que la inflamación intestinal temprana aún podría afectar el crecimiento y la salud reproductiva de formas sutiles. “Es importante monitorear de cerca las etapas de crecimiento, especialmente en niños con inflamación crónica. Las hormonas regulan muchos sistemas, y las alteraciones durante periodos críticos pueden tener consecuencias a largo plazo.” Un resumen general del mecanismo propuesto puede verse en la Figura 1.

Figura 1: Mecanismo general propuesto por las autoras basado en sus hallazgos. Fuente de la imagen: Creada por el autor usando Canva Pro.

Entonces, ¿qué sigue? El equipo ya ha comenzado a probar su hipótesis en un modelo de ratones libres de gérmenes, es decir, nacidos sin microbios en absoluto. Su objetivo es trasplantar materia fecal de pacientes humanos con IBD a estos ratones y ver si solo el microbioma es suficiente para causar las mismas alteraciones hormonales en los animales. Si resulta cierto, esto probaría que existe un vínculo causal entre el microbioma de la IBD y los cambios en la producción hormonal, así como la inflamación cerebral.

Quizás lo más intrigante es que el estudio apunta a nuevas direcciones terapéuticas. ¿Podrían los probióticos o tratamientos basados en el microbioma ayudar a restaurar el equilibrio hormonal en pacientes con IBD? La Dra. Ciernia está de acuerdo: “Si podemos descubrir cómo los microbios intestinales influyen en la función endocrina, podríamos encontrar una forma de apoyar a los niños que atraviesan inflamación temprana.”

A medida que seguimos aprendiendo más sobre el complejo campo del neurodesarrollo y el microbioma, le pregunté a la Dra. Ciernia qué consejo daría a futuros científicos y académicos interesados en esta investigación. “Les sugiero que estén dispuestos a seguir los hallazgos raros e inesperados”, dice. “Podrían llevarlos a un campo completamente nuevo.”

Enlace a la publicación original: Sullivan, O., Sie, C., Ng, K. M., Cotton, S., Rosete, C., Hamden, J. E., … Tropini, C. & Ciernia, A. V. (2025). Early-life gut inflammation drives sex-dependent shifts in the microbiome-endocrine-brain axis. Brain, behavior, and immunity, 125, 117-139. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.12.003

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