Deconstruyendo la microbiología mordisco a mordisco

¿Qué es lo próximo más grande en medicina?: Las miniproteinas

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Las enfermedades autoinmunes son causadas por nuestro propio sistema inmunológico que reacciona cuando no debería hacerlo. Los resultados pueden ser desde leves hasta potencialmente mortales, y suelen constituir una enorme carga para los pacientes, ya que el tratamiento a largo plazo es duro. El camino principal para reducir los síntomas implica desde la inactivación del sistema inmune, o de parte de él, hasta su total detenimiento para evitar que reaccione contra el propio cuerpo. Actualmente, esto se consigue rutinariamente mediante el uso de anticuerpos.

Los anticuerpos son proteínas producidas por células especializadas del sistema inmune (las células tipo B, concretamente) que se unen a otras proteínas. En las enfermedades autoinmunes, los anticuerpos se pueden usar como tratamiento, siendo programadas para unirse a las partes del sistema inmune que se encuentran desreguladas, haciendo que dejen de trabajar. Sin embargo, esto tiene ciertos inconvenientes como: la administración regular de inyecciones, efectos secundarios y un alto costo económico.

Miniproteínas como posibles sustitutos de los anticuerpos

Unos investigadores han desarrollado miniproteínas. Son, precisamente lo que indica su nombre, proteínas realmente pequeñas, de hasta 60 aminoácidos, mientras que los anticuerpos suelen tener más de 1.000. Médicos e investigadores esperan que estas miniproteínas puedan ser utilizadas en los casos de enfermedades autoinmunes de la misma forma que los anticuerpos. Esto se podría lograr si bloqueasen las proteínas del sistema inmunitario responsables de la correspondiente enfermedad autoinmune.

Unos investigadores eligieron dos proteínas vinculadas con enfermedades autoinmunes. La interleucina 23 (IL-23), que, si se inhibe, ayuda a tratar la psoriasis entre otras enfermedades, y la interleucina 17 (IL-17), relacionada con la enfermedad inflamatoria intestinal.

¿Por qué miniproteínas?

Estas pequeñas proteínas pueden tener muchas ventajas sobre los anticuerpos. En primer lugar, pueden ser diseñadas para tener ciertas propiedades como buena absorción en el intestino, lo que significa que, en lugar de inyectables, se pueden proporcionar en forma de cápsula. Las miniproteínas son también mucho más estables, baratas de producir, y pueden ser diseñadas fácilmente con la ayuda de modelos computacionales. Esta última propiedad significa que, si funcionan, sería muy fácil trasladar el diseño a otras proteínas problemáticas de enfermedades autoinmunes, cáncer, etc.

Biología computacional para la ingeniería de miniproteínas

La parte más complicada fue obviamente el diseño de estas miniproteínas para que inhibieran las respuestas de IL-17 e IL-23. Para ello, los investigadores obtuvieron los datos de unión de IL-23 a su receptor. Utilizaron también análisis computacional para modelar cómo una miniproteína se podría unir efectivamente al receptor de IL-23. De forma similar, recrearon miniproteínas de unión a IL-17.

Análisis de la miniproteína seleccionada de unión al receptor de IL-23. La estructura real de la proteína cristalizada (en color púrpura y azul) solapa estrechamente con la estructura predicha por el modelo computacional (en gris). Esto demuestra la precisión de los modelos predictivos, y sugiere que el modelo computacional es una potente herramienta de diseño para las futuras miniproteínas. El recuadro (guiones en color negro) indica la región de unión de la miniproteína. Fuente de la imagen: *Berger et al. (2024*).

Después de generar varias miniproteínas relevantes, las analizaron para encontrar las más capaces de unirse al receptor de IL-23 y a la proteína IL-17. Los investigadores también analizaron la estabilidad de dichas miniproteínas en el intestino, así como su resistencia al calor. A continuación, se dedicaron a realizar pequeñas modificaciones en las miniproteínas para mejorar esos parámetros (estabilidad y resistencia al calor). Tras muchos pequeños cambios, lo consiguieron, y los resultados en células fueron impresionantes.

Tratamiento de colitis en ratón con miniproteínas

Para probar la eficacia de estas miniproteínas en un modelo real de la enfermedad, se trató a ratones con colitis con las miniproteínas inhibidoras de IL-23. La administración oral funcionó bien, pero los ratones metabolizaron muy rápidamente las miniproteínas libres (no unidas). Sin embargo, sólo las miniproteínas libres podrían descomponerse y, debido a su gran afinidad, las que se unían a sus dianas inhibían la respuesta de la IL-23 por largos períodos de tiempo. Esto significaba que los ratones podían ser tratados diariamente, con dosis orales de miniproteínas, para reducir los síntomas de la enfermedad. Estas miniproteínas tenían una eficacia superior a la de los anticuerpos utilizados en humanos.

Próximos pasos

El éxito de las miniproteínas radica en la facilidad de su diseño y adaptación a cada enfermedad. Si funcionan tan bien en humanos como lo hacen en ratones, muy pronto podríamos tener nuevos tratamientos no sólo más baratos, sino también mejores, más disponibles y fáciles de administrar y tomar que los tratamientos basados en anticuerpos. Muchas de las personas con afecciones crónicas y con enfermedades autoinmunes/autoinflamatorias podrían mejorar su condición de vida, lidiando con su enfermedad. Por supuesto, serán necesarias más pruebas y ensayos clínicos, pero de momento, parece que se ha abierto una nueva vía para el desarrollo de nuevos tratamientos terapéuticos.

Enlace al artículo original: Berger et al. (2024). Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins. Cell, 187(16), 4305-4317. DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.052

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Traducido por: Beatriz Sabater-Munoz (I2SysBio-CSIC)

Editado por: Fiama Guevara