Microbiologie in hapklare porties
Therapeutisch potentieel van probiotica-achtige geneesmiddelen
De menselijke darm wemelt van de microben die cruciale functies vervullen voor de menselijke gezondheid, zoals het versterken van de structuur en functie van de darm, de spijsvertering, immuniteit, en bescherming tegen binnendringende ziekteverwekkers. Dysbiose, of een verstoring van het evenwicht van de normale darmflora, wordt in verband gebracht met veel voorkomende ziekten zoals obesitas, prikkelbare darm syndroom, en colitis ulcerosa. Een ernstiger gevolg van dysbiose is een infectie veroorzaakt door de bacterie Clostridioides difficile. Een boeiend onderzoek heeft een potentiële nieuwe strategie aan het licht gebracht om C. difficile-infectie te behandelen: een eenvoudige pil die levende microben bevat!
Momenteel is antibioticatherapie noodzakelijk voor de behandeling van C. difficile. De behandeling met antibiotica kan echter ondoeltreffend zijn om terugkerende infecties te voorkomen [1]. Hoewel het geneesmiddel C. difficile aanpakt, brengt het ook ernstige schade toe aan de commensale darmmicroben, wat tot dysbiose leidt [1]. De verzwakte immuunfunctie van de darm is dus niet in staat om toekomstige infecties te voorkomen, en patiënten bevinden zich vaak in een vicieuze cirkel van antibioticabehandeling en infectie.
Aangezien een sterke, gezonde darm de sleutel is tot herstel van C. difficile, zijn wetenschappers op zoek naar nieuwe behandelingen die de gezonde microbiota herstellen. De methode van de fecale microbiële transplantatie heeft aan populariteit gewonnen en is zeer doeltreffend gebleken. Hierbij wordt de ontlasting van een gezonde donor verzameld en rechtstreeks overgebracht in de darm van een patiënt die lijdt aan een C. difficile-infectie [2]. Een groot nadeel van deze behandeling is echter het verkrijgen van gezonde ontlastingsmonsters.
Een opkomend alternatief voor fecale microbiële transplantatie zijn levende biotherapeutische producten (LBP’s). Verpakt in een pil zit een gedefinieerde set van microbiële soorten, ontworpen om de dichtheid en diversiteit van het microbioom te herstellen. LBP’s lijken op probiotica, maar hun specificiteit maakt het mogelijk een specifieke aandoening aan te pakken en te behandelen. In een recente studie testten onderzoekers de effectiviteit van een LBP, VE303 genaamd, voor de behandeling van terugkerende C. difficile-infecties (rCDI).
Aangezien LBP’s een nieuwe klasse geneesmiddelen zijn en unieke farmacologische eigenschappen vertonen, is veel onderzoek nodig om de optimale aanpak voor de toediening van LBP’s te bepalen en de effectiviteit ervan te maximaliseren. Belangrijke factoren voor een succesvol LBP zijn veiligheid, het vermogen van microbiële stammen om de darm snel te koloniseren en, in dit geval, resistentie tegen C. difficile te bieden.
Om te beginnen testten de onderzoekers een reeks LBP-kandidaten bij muizen. De diverse LBP-kandidaten waren samengesteld uit verschillende groepen microben, ontworpen om de complexiteit van microben in een gezonde menselijke darm na te bootsen, of uit mengsels van eenvoudige groepen microben met eerder aangetoonde effectiviteit tegen rCDI. De meest veelbelovende kandidaat was VE303, dat slechts 8 verschillende microbiële stammen bevatte. Toediening van VE303 aan muizen geïnfecteerd met C. difficile was even succesvol als fecale microbiële transplantatie bij het verhogen van de overleving van de muis. Het samengroeien van de VE303-stammen met C. difficile in het laboratorium remde de groei van C. difficile, wat suggereert dat de VE303-stammen deze ziekteverwekker direct kunnen onderdrukken.
Om de klinische ontwikkeling van VE303 te bevorderen, was de volgende stap het testen van het geneesmiddel in een klinische fase I-studie bij gezonde vrijwilligers (wat betekent dat geen enkele vrijwilliger een C. difficile-infectie had). Eerst stelden de onderzoekers vast dat VE303 veilig was in verschillende doses en doseringsschema’s. Vervolgens testten zij het vermogen van de VE303-microben om de darmen van de vrijwilligers te koloniseren. Dit betekent dat de VE303-stammen zullen worden gedetecteerd in de ontlastingsmonsters van de vrijwilligers nadat zij de pil hebben ingenomen. Om de VE303-stammen op te sporen gebruikten de onderzoekers DNA-sequencing en een gevoelig microbieel traceer-algoritme om de VE303-leden te onderscheiden van sterk gelijkende microben die reeds in de darmen van de vrijwilligers aanwezig waren.
Boeiend was hun bevinding dat VE303 de darm binnen 1-2 dagen kon koloniseren. De sleutel tot een succesvolle en snelle kolonisatie van de stammen was dat de vrijwilligers vancomycine kregen voorafgaand aan de behandeling met VE303. Vancomycine is een antibioticum dat meestal wordt gebruikt als eerstelijns verdediging tegen C. difficile-infecties. Dit resultaat suggereerde dat, wil VE303 effectief zijn, het microbioom van de patiënt eerst moet worden uitgeput. De onderzoekers volgden vervolgens het herstelproces van de darmflora. Zoals verwacht verstoorde vancomycine de natuurlijke microbiële dichtheid en diversiteit, gemeten bij gezonde vrijwilligers aan het begin van de proef, aanzienlijk. Belangrijk is dat bij degenen die VE303 innamen na behandeling met vancomycine, het niveau van vóór de vancomycinebehandeling binnen een week weer snel werd bereikt. Ter vergelijking: bij vrijwilligers die alleen met vancomycine werden behandeld, duurde het 4-24 weken voordat hun microbiota gemeenschappen zich herstelden. Sommige vrijwilligers herstelden zelfs na een jaar niet meer tot de pre-vancomycine niveaus!
Tot slot ontdekten de onderzoekers dat de VE303-microben samenwerken met de darmmicrobiota om moleculen te produceren met een ontstekingsremmende en antimicrobiële werking
Colonization of the live biotherapeutic product VE303 and modulation of the microbiota and metabolites in healthy volunteers: Cell Host & Microbe
Aangezien antibiotica noodzakelijk is bij de behandeling van C. difficile en een verstoord microbioom onvermijdelijk is, zou VE303 kunnen dienen als een levensvatbare strategie om het herstel van een intacte microbiota te bespoedigen en terugkerende infecties te voorkomen. De resultaten van deze inleidende studie wijzen erop dat VE303-stammen bescherming kunnen bieden tegen rCDI via ten minste drie mechanismen: 1) directe remming van de groei van C. difficile, 2) versnelling van het herstel van de dichtheid en diversiteit van de darmmicrobiota, en 3) herstel van de normale darmwerking door de productie van ontstekingsremmende en antimicrobiële metabolieten.
Het VE303 LBP is een interessante nieuwe behandelingsoptie voor C. difficile in vergelijking met fecale microbiële transplantatie, aangezien LBP’s veel minder invasief en gemakkelijker toe te dienen zijn. In de toekomst zullen meer klinische studies nodig zijn om te bepalen of VE303 even doeltreffend is als fecale microbiële transplantatie bij patiënten met rCDI.
Naast de behandeling van infecties, worden LBP’s onderzocht als alternatieve behandelingsopties voor een verscheidenheid van dysbiose-gedreven aandoeningen. In tegenstelling tot geneesmiddelen op basis van kleine moleculen of antilichamen, is een belangrijk voordeel van LBP’s dat ze zichzelf vernieuwen. LBP’s zouden dus op lange termijn kunnen leiden tot herstel zonder dat patiënten voortdurend geneesmiddelen hoeven te slikken.
Link to the original post: Colonization of the live biotherapeutic product VE303 and modulation of the microbiota and metabolites in healthy volunteers: Cell Host & Microbe
Additional sources:
- Lamendella R., Wright J.R., Hackman J., McLimans C., et al. Antibiotic treatments for Clostridium difficile infection are associated with distinct bacterial and fungal community structures. mSphere. 2018. 3 (1): e00572-17. Antibiotic Treatments for Clostridium difficile Infection Are Associated with Distinct Bacterial and Fungal Community Structures |mSphere (asm.org)
- Bakken J.S., Borody T., Brandt L.J., Brill J.V., et al. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin. Gastroenterol. 2011. 9 (12): 1044-1049. Treating Clostridium difficile Infection With Fecal Microbiota Transplantation – ScienceDirect
Featured image: Free picture: probiotics, pills, dietary, supplements (pixnio.com)
Vertaald door: Charlotte van de Velde
micro-bites.org 