Препараты-пробиотики и их потенциал в медицине

                              

Разбираем мир микробиологии по кусочкам


Препараты-пробиотики и их потенциал в медицине

Человеческий кишечник полон микробов, которые выполняют важнейшие функции для здоровья человека, такие как укрепление структуры и функции кишечника, пищеварение, иммунитет и защита от патогенов. Дисбиоз, или дисбаланс нормальной микробиоты кишечника, связан со многими распространенными заболеваниями, такими как ожирение, Синдром раздраженного кишечника и язвенный колит. Более тяжелым последствием дисбактериоза является инфекция, вызванная бактерией Clostridioides difficile. Последние исследования открыли радикально новую стратегию лечения инфекций C. difficile…таблетка, которая содержит в себе живые микробы!

В настоящее время для лечения C. difficile необходима антибактериальная терапия. Однако, лечение антибиотиками может оказаться неэффективным для предотвращения рецидивирующих инфекций1. Хотя препарат и воздействует на C. difficile, он также серьезно повреждает симбиотические кишечные микробы, что приводит к дисбактериозу1. Таким образом, ослабленная иммунная функция кишечника оказывается неспособной предотвратить будущие инфекции, и пациенты часто оказываются в порочном кругу лечения.

Учитывая, что крепкий, здоровый кишечник является ключом к выздоровлению от C. difficile, ученые изучают новые методы лечения, которые восстановят микробиоту. Метод фекальной микробной трансплантации приобрел популярность и показал высокую эффективность. В этом случае стул здорового донора собирают и переносят непосредственно в кишечник пациента, страдающего от инфекции2. Однако, основным недостатком этого лечения является получение действительно “здоровых” образцов стула.

Альтернативой фекальной микробной трансплантации является живой биотерапевтический продукт (ЖБП). Таблетки содержат в себе определенный набор микробных видов, предназначенные для восстановления плотности и разнообразия микробиома. ЖБП похожи на пробиотики, но их специфичность позволяет им лечить конкретное состояние/заболевание. В недавнем исследовании ученые проверили эффективность ЖБП под названием VE303 для лечения рецидивирующих инфекций C. difficile.

Учитывая, что ЖБП представляет собой новый класс препаратов и обладает уникальными фармакологическими свойствами, необходимо провести исследования для определения оптимального подхода к назначению ЖБП и максимизации его эффективности. Ключевыми факторами продукта являются безопасность, способность микробных штаммов быстро колонизировать кишечник и, в данном случае, обеспечивать устойчивость к C. difficile.

Для начала исследователи протестировали ряд кандидатов в ЖБП на мышах. Кандидаты состояли либо из различных групп микробов, которые были созданы для имитации сложного микробиома здорового кишечника человека, либо из смесей простых наборов микробов с ранее продемонстрированной эффективностью против рецидивирующих инфекций. Самым многообещающим кандидатом был VE303, который содержал всего 8 различных микробных штаммов. Введение VE303 мышам было таким же успешным, как и фекальная микробная трансплантация. Совместное культивирование штаммов VE303 с C. difficile в лаборатории остановило рост вредоносной бактерии, что свидетельствует о том, что штаммы VE303 могут напрямую подавлять этот патоген.

Следующий шаг: тестирование препарата в клиническом исследовании фазы I на здоровых добровольцах (это означает, что ни у одного из добровольцев не было инфекции C. difficile). Исследователи определили, что VE303 безопасен при различных дозах и режимах дозирования. Затем, они проверили способность микробов колонизировать кишечник испытуемых. Успешная колонизация означает, что штаммы VE303 будут обнаружены в образцах стула после того как они примут таблетку. Чтобы обнаружить штаммы VE303, исследователи использовали техники секвенирования ДНК и чувствительный алгоритм отслеживания микробов, чтобы отличить представителей VE303 от очень похожих на них микробов, которые уже присутствовали в кишечнике добровольцев.

Они обнаружили, что VE303 может колонизировать кишечник в течение 1-2 дней. Ключом к успешной и быстрой колонизации являлось то, что добровольцы принимали ванкомицин до начала лечения. Ванкомицин — это антибиотик, который чаще всего используется в качестве первой линии защиты от инфекций, вызванные C. difficile. Данный результат показал, что для того, чтобы VE303 эффективно выполнял свою функцию, микробиом пациента должен быть сначала истощен. Затем, исследователи наблюдали за процессом восстановления сообществ кишечной микробиоты. Как и ожидалось, ванкомицин нанес значительный ущерб естественной микробной плотности и разнообразию микроорганизмов у добровольцев. Важно отметить, что у тех, кто принимал VE303 после лечения ванкомицином, наблюдалось ускоренное возвращение к первоначальным уровням в течение 1 недели. Для сравнения, добровольцам, получившим только ванкомицин, потребовалось от 4 до 24 недель для восстановления их микробиоты. Некоторые добровольцы так и не восстановились до уровня, предшествующего ванкомицину, даже через год!

Наконец, исследователи обнаружили, что микробы VE303 работают вместе с микробиотой кишечника, производя молекулы с противовоспалительными и антимикробными свойствами. Другими словами, молекулы могут предотвратить колонизацию C. difficile и усилить способность пациента бороться с инфекцией.

Краткое описание клинического испытания. Лечение с помощью VE303 после антибиотикотерапии привело к успешной колонизации штаммами VE303 и восстановлению полезного бактериального сообщества (внизу), по сравнению с добровольцами, которые не принимали VE303 (вверху). Источник: оригинальная статья

Учитывая, что при лечении C. difficile необходима антибактериальная терапия, при которой нарушение микробиома неизбежно, VE303 может служить жизнеспособной стратегией для ускорения восстановления микробиоты и предотвращения повторных инфекций. Действительно, результаты этого предварительного исследования показали, что штаммы VE303 могут защищать от рецидивирующих инфекций по крайней мере за счет 3 механизмов: 1) прямое подавление роста C. difficile, 2) ускорение восстановления плотности и разнообразия микробиоты кишечника, и 3) восстановление нормальной работы кишечника за счет выработки противовоспалительных и противомикробных метаболитов.

VE303 ЖБП — это новый захватывающий вариант лечения, который менее инвазивный и более легкий в использовании, чем фекальный микробный трансплантат. В будущем потребуются дополнительные клинические исследования, чтобы определить, является ли VE303 столь же эффективным как фекальный микробный трансплантат у пациентов с  рецидивирующими инфекциями C. difficile.

Помимо лечения инфекций, ЖБП исследуются в качестве альтернативного варианта лечения различных состояний, вызванных дисбактериозом. В отличие от низкомолекулярных препаратов или антител, ключевым преимуществом ЖБП является их самовозобновляемость. Таким образом, ЖБП может привести к длительному сохранению эффектов выздоровления без необходимости постоянного приема лекарств пациентами.


Перевод был сделан Марией Мартыновой

Оригинальная статьяt: Colonization of the live biotherapeutic product VE303 and modulation of the microbiota and metabolites in healthy volunteers: Cell Host & Microbe

Дополнительные материалы:

  1. Lamendella R., Wright J.R., Hackman J., McLimans C., et al. Antibiotic treatments for Clostridium difficile infection are associated with distinct bacterial and fungal community structures. mSphere. 2018. 3 (1): e00572-17. Antibiotic Treatments for Clostridium difficile Infection Are Associated with Distinct Bacterial and Fungal Community Structures |mSphere (asm.org)
  2. Bakken J.S., Borody T., Brandt L.J., Brill J.V., et al. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin. Gastroenterol. 2011. 9 (12): 1044-1049. Treating Clostridium difficile Infection With Fecal Microbiota Transplantation – ScienceDirect

Изображение: Free picture: probiotics, pills, dietary, supplements (pixnio.com)