Microbiologie in hapklare porties
Een tweeledige aanpak van antibiotica resistentie
Antibiotica zijn een soort geneesmiddelen die we waarschijnlijk allemaal wel eens nodig hebben gehad. Sinds Alexander Fleming het eerste antibioticum, penicilline, ontdekte in 1928 en daarmee de weg baande voor het daaropvolgende antibiotica-ontdekkings tijdperk, hebben deze stoffen een revolutie betekend voor de medische wereld. Hoewel infectieziekten en plagen vroeger bovenaan de lijst van doodsoorzaken stonden, worden deze plaatsen nu – dankzij antibiotica – ingevuld door niet-overdraagbare ziektes, zoals cardiovasculaire aandoeningen. Maar dit betekent helaas niet dat we ons nooit meer zorgen hoeven maken over de consequenties van het pre-antibioticum tijdperk.
Terwijl de wetenschappelijke en medische wereld veel vooruitgang hebben geboekt in het vinden van manieren om bacteriële pathogenen aan te pakken, hebben ook de pathogenen verschillende strategieën ontwikkeld om aan de negatieve effecten van antibiotica te ontsnappen; namelijk het fenomeen van antibioticaresistentie. Die resistentie is het resultaat van enerzijds de natuurlijke resistentie die bepaalde bacteriesoorten hebben, en anderzijds van genetische aanpassingen, die ook doorgegeven worden aan de nakomelingen door het selectieve overlevingsvoordeel.
Staphylococcus aureus, beter bekend als stafylokok, is een doorgaans ongevaarlijke bacteriesoort die te vinden is op onze huid, neus en andere lichaamsdelen. Onder bepaalde omstandigheden is staph echter ook in staat om schade toe te brengen. Het is zelfs de belangrijkste oorzaak van infecties in de huid en weke delen.Daarnaast kan het ook dodelijke long-, bloedbaan- en hartinfecties veroorzaken.
Bron
S. aureus ontwikkelt meer en meer resistentie tegen methicilline, het antibioticum dat als eerste verdediging wordt gebruiktals behandeling tegen deze pathogeen. Hierdoor worden dokters gedwongen om beroep te doen op last-resort antibiotica, die als allerlaatste redmiddel dienen tegen resistente soorten. Naast het ontwikkelen van resistentie, heeft methicilline-resistente S. aureus (MRSA) ook mechanismen gevonden om zich te verstoppen voor de eerst-reagerende cellen van ons immuunsysteem, zoals neutrofielen, die ons dan niet meer kunnen beschermen tegen deze pathogeen. De combinatie van deze karakteristieken maakt het extreem moeilijk om MRSA-infecties te behandelen, en daarom hebben ze vaak een fatale afloop tot gevolg. Dit onderstreept nog eens de medische noodzaak om nieuwe behandelingen en strategieën te ontwikkelen om multi-drug resistente bacteriën te bestrijden.
Een nieuwe aanpak die momenteel onderzocht wordt om dit probleem aan te pakken is de ontwikkeling en het gebruik van immunotherapieën, die geïnspireerd zijn op de eigen antibacteriële strategieën van ons lichaam en die onze immuunrespons versterken. Ons immuunsysteem produceert bijvoorbeeld zogenaamde ‘host defence peptides’ (HDPs). Dit zijn eiwitten die zowel pathogenen kunnen doden of inactiveren, als een chemische gradiënt eromheen creëren om andere immuuncellen aan te trekken die de infectie verder kunnen bestrijden. Deze strategie zou mogelijk een oplossing kunnen zijn voor MRSA, die zich kan verstoppen van het immuunsysteem èn resistent is tegen een groot deel van de huidig beschikbare antibiotica.
Geïntrigeerd door deze moleculen stelden Payne en collega’s (2021) voor om een kunstmatige versie van HDPs te maken om MRSA te behandelen. Ze stelden voor om dit te doen door een immuunactiverende verbinding (die een chemische gradiënten kan vormen om immuuncellen aan te trekken naar de infectieplaats) chemisch te linken/combineren met een component gericht op bacteriën (die heel specifiek aan MRSA zal binden en deze doden). Deze combinatie van verbindingen zou het immuunsysteem toelaten om heel specifiek de binnenvallende MRSA te detecteren en aan te vallen (Figuur 2a).
Als immuunactiverende factor kozen ze voor geformyleerde peptiden (fPeps). Dit zijn kleine moleculen waarvan we wetendat ze binden aan neutrofielen en die activeren. Dit zorgt ervoor dat ze gerekruteerd worden naar de bron van de infectie, waar ze de bacteriën via fagocytose kunnen opnemen. Deze moleculen bezitten deze ongelooflijke eigenschap omdat fPeps in de natuur een alomtegenwoordige component zijn van bacteriële eiwitten. Ons immuunsysteem heeft daarom geleerd ze te herkennen en een immuunreactie op te starten in hun aanwezigheid. Als bacterie-gericht component, werd het antibioticum vancomycine gekozen, waarvan we weten dat het bindt aan de celwand van S. aureus en deze afbreekt.
Het kunstmatig combineren van de twee componenten resulteert in een ongelooflijk immunotherapeuticum dat rechtstreeks bindt aan S. aureus cellen, terwijl het een chemoattractant gradiënt creëert. Hierdoor wordt de rekrutering van neutrofielen gepromoot en het doden van MRSA bevorderd. (Figuur 2b). Tot dusver hebben Payne en collega’s het indrukwekkende succes van dit immunotherapeuticum gedemonstreerd in proefbuisjes, petrischaalmodellen van MRSA-infecties (buiten een organisme), en ook in muizen met MRSA-longinfecties. Er zit dus veel potentieel in deze nieuwe benadering en het brengt ons ook een stapje dichter bij een oplossing voor menselijke MRSA-infecties.
Hoewel dit zeer opwindend nieuws is, moet men in het achterhoofd houden dat er nog een lange onderzoeksweg te gaan is voordat deze strategie zou kunnen worden toegepast in mensen. Toch laat dit onderzoek zien dat het een opwindende en veelbelovende manier is om antibioticaresistentie aan te pakken.
Link to the original post: Payne, J.A.E., Tailhades, J., Ellett, F. et al. Antibiotic-chemoattractants enhance neutrophil clearance of Staphylococcus aureus. Nat Commun 12, 6157 (2021).
Other references:
Association for Professionals in Infection Control and Epidemiology. (2019, June 27). Staphylococcus aureus. APIC. https://apic.org/monthly_alerts/staphylococcus-aureus/
Ventola C. L. (2015). The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P & T : a peer-reviewed journal for formulary management, 40(4), 277–283.
Wen, X., Xu, X., Sun, W., Chen, K., Pan, M., Wang, J. M., Bolland, S. M., & Jin, T. (2019). G-protein–coupled formyl peptide receptors play a dual role in neutrophil chemotaxis and bacterial phagocytosis. Molecular Biology of the Cell, 30(3), 346–356. https://doi.org/10.1091/mbc.e18-06-0358
Guerra, F. E., Borgogna, T. R., Patel, D. M., Sward, E. W., & Voyich, J. M. (2017). Epic immune battles of history: Neutrophils vs. Staphylococcus aureus. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 7. https://doi.org/10.3389/fcimb.2017.00286
BioRender. (n.d.). https://app.biorender.com
Featured image: Scanning electron micrograph of a human neutrophil ingesting Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA; purple). Link here
Vertaald door: Hanne Put
micro-bites.org 